2013 yılında paten kayarken fibula kırığı geçirdi. Ne yapacağımı bilmeden, beni alçıya aldıkları BSPM'ye döndüm. Bir hafta sonra bir şeylerin ters gittiğini fark ettim ve arkadaşlarım Oleg Arkadyevich Yukhimchuk ile iletişime geçmemi tavsiye ettiler.
Birkaç gün sonra bir konsültasyona geldim, burada kemiklerin birlikte doğru büyümediğini öğrendim ve bir plakla ameliyat olmam gerekiyordu.
Oleg Arkadyevich ve ekibinin hastasına yönelik hizmet ve tutum birinci sınıf! Her şey hızlı, net, profesyonel ve esprili. Operasyondan sonra - tam teşekküllü bir "hizmet" desteği. Ayak bileği iyileşti, eskisi gibi çalışıyor, en ince yara izi dışında ağrı veya kırık belirtisi yok. 2018'de dizimden sakatlandım ve şüphesiz tekrar Oleg Arkadyevich'e döndüm. Söylemeye gerek yok, tekrar düzelttiler, yardım ettiler ve bana güven verdiler! Sonuç olarak harika bir doktor ve harika bir insan! içtenlikle tavsiye ederim!

Irina Zhivotko

Bir yıl önce ciddi şekilde yaralandım.

Bir yıl önce ciddi şekilde yaralandım. ayak bileği eklemi, yer değiştirme, bağ kopması ve kısmi kas hasarı ile birlikte 2 kemiğin birleşik kırığı.
Avrupa'da yaşıyorum. Birçok kliniğe başvurdum… Sayısız konsültasyon ve teşhisten sonra maalesef doktorlardan net bir görüş alamadım. Bana dile getirilen sonuç şuydu: "Daha önce olduğu gibi yürümeniz pek olası değil."
Arkadaşlarının tavsiyesi üzerine döndü profesyonel yardım Ukrayna kliniğine, en iyi cerrahlardan/travmatologlardan biri olan Yukhimchuk Oleg Arkadievich'e.
Sonuç:
1. Net, hızlı bir profesyonel muayene ve operasyona karar verdim.
2. Ameliyat iyi geçti. İmplantlar yerleştirildi.
3. Yüksek düzeyde ameliyat sonrası rehabilitasyon danışmanlığı aldım.
4. En ufak bir yaralanma belirtisi olmadan TAMAMEN iyileşti!
DOKTORLARIMIZA BRAVO!!!

Doktoru uzun zamandır tanıyoruz, defalarca likuvav

Doktoru uzun zamandır tanıyoruz, anavatanın tüm üyelerini defalarca memnun ettik, ancak annem 2006'daki kazadan sonra. tüm kemiklerimin kırılmasıyla (omuz, gomilka, kaburgalar) uzakta ameliyat oldu, uzun süre çalıştı, onukiv'i emzirdi, ülkede bir şehir büyüttü. Size sağlık, Doktor ve vatanınızın gücü! Kesinlikle, biliyorsun, bu çirkin - pipeti zorla!

Alıntı

Zaten 10 yıldan fazla hepsi

10 yıldan fazla bir süredir bütün vatanım Oleg Arkadiyovich'e döndü. Her zaman kalifiye olun ve etkili bir şekilde yardımcı olun. 21 Aralık 2017'de bacağını kırdı, alt bacağının iki kemiğini kırdı, diğer kemiklerin ortasından bir "gül" ile kırılarak içi boşaltıldı. Bir gün Oleg Arkadiyovich'e gittik, önemli bir operasyon bozuldu, iki tabak kondu ... Zaten milissiz dolaşıyordum ama aynı zamanda kırılmaya kadar gitmeye başladım. Bu Doktor'un iyiliği için.

Antonina

Bir yıldan fazla bir süredir Aşil iltihabından muzdaripti.

Zaman zaman Oleg Arkadievich'in hizmetlerini kullanıyorum ve arkadaşlarıma tavsiye ediyorum.
Bir yıldan fazla bir süredir Aşil iltihabından muzdariptim, sabahları Charlie Chaplin gibi yürüdüm 🙁
Oleg Arkadyevich beni bir ay içinde parkeye koydu. Devasa deneyim, Altın eller, Parlak kafa ve adil iyi adam. Çok teşekkür ederim!!!

Not: Aktif olarak spor yapan ve sonuç olarak yaralananlar için Oleg Arkadyevich'i şiddetle tavsiye ederim.

İskender

Oleg Arkadyeviç, çok teşekkür ederim!!!

Oleg Arkadyeviç, çok teşekkür ederim!!! 2015 yılında babam ameliyat oldu, kendisi de doktor, işte zamanının %99'unu ayakta geçiriyor ve sayenizde aynı ruhla devam ediyor ama şimdiden protezli kalça eklemi. Ben de bir cerrahım ve her şeyi olduğu gibi hatırlıyorum, bunu daha önce ve ameliyat sonrası dönemçok sorunsuz gitti Babam 1.5 ay sonra zaten ameliyathanedeydi ( kadın doğum uzmanı-jinekolog), erken söylediğini hatırlasam da :)) ama dayanamadı. Zaten bu yıl, Hoverla'yı 3. kez fethettim) Her 14 Şubat operasyon günü sizi anıyoruz. TEŞEKKÜR EDERİM!!!

Enjeksiyonla eski damarlar yerine yeni damarlar çıkacaktır.

İnsan Kök Hücre Enstitüsü, deforme olanlar yerine yeni kan damarlarının büyümesini destekleyen bir ilaç tanıttı.

Bir Rus biyoteknoloji şirketi, dünyada yeni yetişen bir ilacın seri üretimini başlatan ilk şirket oldu. kan damarları kolesterol plakları ile tıkanmış eskilerin yerine. ilaç denir "Neovaskülgen", enjeksiyonları kılcal ağın düzensiz bir şekilde büyümesine neden olur. Geliştiriciler, iskemi tedavisine yönelik bu yöntemin, hastalığın ilerlemiş vakalarında cerrahiye tek alternatif olduğunu söylüyorlar.

Neovasculgen'in pilot partisini yaptık. Şimdi devlet sertifikası alıyor ve bundan sonra ilaç satışa çıkacak. Klinik deneylerin tüm aşamaları tamamlandı, Roszdravnadzor onayladı, Sağlık Bakanlığı yayınladı kayıt belgesi. HSCI genel müdürü Artur Isaev Izvestia'ya verdiği demeçte, bir ay içinde çeşitli programlar kapsamında ilacın hastanelere girmeye başlayacağını umuyorum. İlacın etki prensibi, vücudun yeni kan damarları geliştirmesine neden olan özel bir VEGF 165 geni kullanmaktır. Vücuda giren ilacın çoğu neredeyse anında yok edilir - karaciğer ve dalak tarafından işlenir. Ancak genin yaklaşık% 1'i giriş alanındaki hücreler tarafından emilir ve bu gen sitoplazmada yeni kan damarlarının oluşturulmasından sorumlu bir protein oluşturur. Protein, hücrelerden hücreler arası ortama - kas dokusuna salınır, yakındaki vasküler hücreler bölünmeye başlar: yeni bir kılcal doku büyür, içinde boşluklar oluşur, katmanlar oluşur ve sonuç olarak bir damar ağı oluşur. Sitoplazma hücresinde doğal bir temizlik meydana geldikten sonra süreç kaybolur ve durur - madde vücuttan atılır. Hastaya ikinci bir enjeksiyon yapılır ve süreç, daralmanın her iki tarafındaki kan akışını birbirine bağlayan bir damar ağı olan biyolojik bir şant oluşana kadar devam eder. Böylece alternatif bir yol oluşturulur ve kan akışı geri yüklenir.

HSCI, ilacın deneklerin %94'üne yardımcı olduğunu söylüyor: ağrısız yürüme mesafeleri birkaç kat arttı (koroner hastalık için önemli bir gösterge). 140 denekten beşi uzuv amputasyonundan kaçınmayı başaramadı. Ancak geciktirmek mümkündü: radyografiler tüm deneklerde kılcal damar ağının büyümesini gösterdi.

İlacın yaratıcılarına göre, ilacın Ukrayna'da ruhsatlandırması başladı, ardından ilacı bir ortağa satmayı kabul ederek Avrupa pazarına girmeyi umuyorlar.

Artur Isaev'e göre, iskemi ile mücadelede yeni bir araca yapılan yatırımlar birkaç milyon doları buldu ve başta HSCI'nin üst düzey yöneticileri olmak üzere yatırımcıların fonları ve kordon kanı kök hücrelerini depolamak için bir banka olan bir yan kuruluş olan Gemabank'ın kârları, kullanılmış. "Neovasculgen" Hematolojik olarak üretilecektir. bilim merkezi(FGBU GNT'ler) MZSR RF. HSCI, yıl sonuna kadar 1.000 paket dağıtmayı planlıyor, ardından üretim artarak yılda 40.000 pakete ulaşacak. İlacın bir paketi distribütöre 80 bin rubleye, tedavi süresine - 160 bin rubleye mal olacak. Dikkat alternatif seçeneklerİskemi tedavileri de ucuz değil: Isaev'e göre standart bir vasküler protez ameliyatı yaklaşık 300.000 rubleye mal oluyor.

Enstitü müdürünün, Türkiye ile olan iç karartıcı durum nedeniyle tıbbi ürünün ticari olarak başarılı olacağından şüphesi yoktur. iskemik hastalıkülkede. HSCI'ye göre en az 1,5 milyon Rus, kan damarlarının lümeninin daralmasından ve açıklıklarının azalmasından muzdarip. Aynı zamanda her yıl 144 bin kişide hastalığın ağır formu tespit ediliyor ve her yıl 30-40 bin hastanın uzuvları kesiliyor. Teorik olarak, Neovasculgen tüm bu insanlara yardım edebilir.

Sağlık Bakanlığı, ilacın etkili olduğunu ve ateroskleroz veya tromboz tedavisi için umutları olduğunu doğrulamaktadır.

Tabii ki, dokulara kan akışının bozulduğu koşullar için "Neovasculgen" gösterilecektir. Ancak bu geniş bir hasta grubudur ve tedavileri için tek bir ilaç açıkça yeterli değildir. İskemi tedavisi için, tıpkı hipertansiyonda olduğu gibi, bir ilaç kompleksine ihtiyaç vardır, örneğin bir klonidin yeterli değildir. Bakulev Kardiyoloji Merkezi'nde Corvian adlı benzer bir ilaç var ve üçüncü test aşamasından geçiyor. Yurtdışında da benzer araçlar geliştiriliyor. Ve klinik deneyleri geçmedilerse, etkinlikleri hakkında hala sorular var ”diyor İzvestia'nın Sağlık Bakanlığı'ndaki muhatabı.

Uzmanlar şuna dikkat çekiyor: Farklı ülkelerşu anda dünya çapında HSCI ilacıyla aynı sorunları çözmek için aynı prensibi kullanan yaklaşık 20 ilaç icat etmeye çalışıyor.

HSCI dışında hiç kimse bu yönde ilerleme kaydetmedi. Analitik şirket Cegedim Strategic Data'nın direktörü ilaç uzmanı David Melik-Guseinov, ancak bu, yatırdıkları fonlar dikkate alındığında enstitü için riskli bir başlangıç ​​olduğunu söylüyor. - İlacın pratikte nasıl davranacağı hala bilinmiyor - tıbbi kanıtlarla, bu ilacın farmakoekonomisiyle ilgili sorular var. Ek olarak, iskemiyi tedavi etmenin başka konservatif yolları da vardır.

Doktorlar tedavide ilerleme bekliyor kardiyovasküler hastalıklar genetik mühendisliğinin yardımıyla - temelde yeni ilaçların keşfi. Sağlık Bakanlığı, en umut verici gelişmelerin, kan damarlarının büyümesini uyaran özellikler de gösteren (tromboz tedavisinde kullanılan) ürokinaz enzimi ile ilgili olduğunu söylüyor. Bu "Jupicor" proteinine dayalı ilaç, insanlarda test edilmeden önce klinik öncesi deneme aşamasını çoktan geçti.

Konstantin Pukemov

№ 5 - 2015 14.00.00 Tıp bilimleri (14.01.00 Klinik tıp)

UDC 611-018.74

DAMAR ENDOTEL BÜYÜME FAKTÖRÜ:

BİYOLOJİK ÖZELLİKLER VE PRATİK ANLAM (İNCELEME

EDEBİYAT)

N. L. Svetozarsky1, A. A. Artifeksova2, S. N. Svetozarsky3

1GBUZ "Nizhny Novgorod Bölgesi klinik hastane onlara. ÜZERİNDE. Semaşko "(Nijniy

Novgorod)

2 Devlet Bütçeli Sağlık Kurumu "Tıbbi Bilgi ve Analitik Merkezi" (Nijniy Novgorod) sağlık Merkezi» Federal Tıp ve Biyoloji Ajansı (Nijniy Novgorod)

Literatür taraması, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve klinik uygulamaları hakkında temel bilgiler sunmaktadır. Damar oluşumunun fizyolojik ve patolojik yolları ve anjiyogenez düzenleme faktörleri göz önünde bulundurulur. VEGF ve reseptörlerinin ana özellikleri, normal koşullarda vasküler büyümenin düzenlenmesindeki ve malign neoplazmların ve retina hastalıklarının gelişimindeki rolleri anlatılmaktadır. VEGF aracılı anjiyogenezi inhibe eden ilaçlara ilişkin veriler özetlenmiştir. Anti-anjiyojenik tedavinin daha da geliştirilmesi için çeşitli yönler belirtilmiştir.

Anahtar kelimeler: anjiyogenez, vasküler endotelyal büyüme faktörü, anti-anjiyojenik tedavi, kanser tedavisi, yaşa bağlı makula dejenerasyonu.

Svetozarsky Nikolai Lvovich - Tıp Bilimleri Adayı, ürolog, Nizhny Novgorod Bölge Klinik Hastanesi I.I. ÜZERİNDE. Semaşko, e-posta: [e-posta korumalı]

Artifeksova Anna Alekseevna - tıp bilimleri doktoru, profesör, metodolog, GBUZ NO "Tıbbi Bilgi ve Analitik Merkezi", e-posta: [e-posta korumalı]

Svetozarsky Sergey Nikolaevich - FBUZ "Privolzhsky Bölge Tıp Merkezi" oftalmoloji bölümünün göz doktoru, e-posta: [e-posta korumalı]

Giriiş. Taşıma için yeni kan damarlarının büyümesi besinler ve oksijen, birçok fizyolojik olayın temelidir.

ve patolojik süreçler. Aktif vasküler büyüme, bir yandan doğum öncesi ve sonrası dönemde organizmanın normal büyümesi ve gelişmesine, yara iyileşmesine, plasenta ve korpus luteum gelişimine, diğer yandan kanserli tümörlerin gelişimine eşlik eder. , romatizmal eklem iltihabı, obezite, sedef hastalığı, bronşiyal astım, retinanın yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD). Anjiyogenezin azalmış aktivitesi, yaşlılıkta ve Alzheimer hastalığı, inme, periferik vasküler ateroskleroz, vb. gibi hastalıklarda not edilir. Vasküler büyümeyi farmakolojik olarak aktive etme girişimleri şimdiye kadar başarısız olmuştur. Aynı zamanda, anjiyogenez düzenleme mekanizmalarının incelenmesi, son on yılda yeni oluşan damarların büyümesini spesifik olarak bloke eden bir dizi ilacın oluşturulmasını mümkün kılmıştır. Birçoğu renal hücreli karsinom, meme kanseri ve diğer lokalizasyonların yanı sıra yaşa bağlı ve vasküler retina lezyonları için birinci ve ikinci basamak tedavilerin bir parçası haline geldi.

Vasküler büyüme mekanizmaları. Damar oluşturmanın birkaç yolu vardır:

vaskülojenez - anjiyoblastların endoteliyositlere farklılaşmasıyla embriyodaki kan damarlarının büyümesi (doğumdan sonra ayrıca az sayıda dolaşımdaki progenitör hücre vardır);

Anjiyogenez - mevcut bir damar ağından yeni damarların çimlenmesi;

Vasküler duvarın ayrılması ve yavru damarların oluşumu ile invajinasyon;

Vasküler işbirliği - mevcut damarların tümör tarafından atanması;

Vasküler veya "vaskülojenik" taklit - damarın lümenini tümör hücreleriyle kaplamak;

Tümör hücrelerinin endoteliyositlere farklılaşması.

İlk üç yolun fizyolojik olduğunu, ikincisinin karsinojeneze özgü olduğunu unutmayın. Anjiyogenez, insanlarda doğumdan sonra vasküler büyümenin ana yoludur. Birkaç aşamada gerçekleşir: endoteliyositlerin aktivasyonu, proteazların sentezi ve çözünme bodrum zarı, endotel hücrelerinin anjiyojenik uyarana migrasyonu, endoteliyositlerin proliferasyonu ve birincil vasküler duvarın oluşumu, damarın yeniden şekillenmesi, vasküler duvarın tam bir yapısının oluşumu.

Bazıları Tablo'da verilen anjiyojenezin düzenlenmesinde hem aktive edici hem de inhibe edici anjiyojenik faktörler yer alır. 1.

tablo 1

Anjiyogenezin Aktive Edici ve İnhibe Edici Faktörleri

Anjiyogenezi aktive eden faktörler

anjiyogenez inhibitörleri

büyüme faktörleri: faktör

vasküler endotelyal büyüme

(vasküler endotel

büyüme faktörü, VEGF),

epidermal faktör

büyüme (EGF),

dönüştürme

büyüme faktörleri (TGF-a,

-ß), büyüme faktörü

fibroblastlar (FGF), Çözünür VEGF reseptörleri (sVEGFR)

trombosit faktörü Anjiyopoietin-2

büyüme (PDGF), Vazostatin

insülin benzeri Anjiyostatin (plazminojen fragmanı)

büyüme faktörü-1 (IGF-1), Endostatin

plasental faktör İnterferon-a, -ß, -y

büyüme PlGF İnterlökin-4, -12, -18

Anjiyogenin İndüklenebilir protein-10

Anjiyopoietin-1 Trombospondin

Hormonlar (leptin, trombosit faktörü-4

eritropoietin) Retinoidler

Koloni uyarıcı matris inhibitörleri

faktörler (G-CSF, metaloproteazlar (TIMP-1, -2)

GM-CSF) Hormonlar (prolaktin)

Aktivatörler

plazminojen

İnterlökin-8

bazal proteinler

zarlar (integrinler,

kaderinler vb.)

matris

metalloproteinazlar

Vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ve reseptörleri, anjiyogenezin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. VEGF molekül ailesi birkaç faktör içerir: Orff virüsünde bulunan VEGF-A, -B, -C, -D, -E ve plasental büyüme faktörü PlGF. VEGF-A, -B ve PlGF, kan damarı büyümesinin ana düzenleyicileridir, VEGF-C ve -D, lenfatik damar oluşumu için gereklidir.

VEGF olarak da anılan VEGF-A, kanser ve retina hastalıklarının tedavisi için bir dizi yeni ilacın uygulama noktası olarak kabul edilen en iyi çalışılmış anjiyogenez faktörlerinden biridir. Bu bağlamda özel ilgi bir pratisyen için, VEGF'nin ana biyolojik özellikleri ve bunların klinik uygulamaları hakkında bilgi sahibi olmayı temsil eder.

Biyolojik özellikler VEGF-A. VEGF molekülünü ilk defa 1989 yılında Napolyon Ferrara izole etmiş ve buna karşılık gelen ismi vermiştir. VEGF-A bir glikoproteindir. moleküler ağırlık yaklaşık 45kD. Bir dizi VEGF-A izoformu, özellikle VEGF-121, -145, -162, -165, -165b, -183, -189, -206 tanımlanmıştır. Amino asit bileşimlerine ek olarak, heparini bağlama ve biyolojik zarlara nüfuz etme yeteneklerinde farklılık gösterirler.

VEGF, in vitro arterler, damarlar ve lenfatiklerden izole edilen vasküler endotel hücrelerinin çoğalmasını uyarır. Birçok model, VEGF'nin in vivo anjiyogenez üzerindeki aktive edici etkisini göstermiştir. VEGF-A, embriyonik ve doğum sonrası erken dönemlerde organizmanın gelişimi için hayati öneme sahiptir. VEGF-A'nın bir alelinin inaktivasyonu, embriyonun 11-12 günlük bir sürede ölümüne yol açar. VEGF inhibitörlerinin 1 ila 8 günlük farelere uygulanması, bodur büyüme ve ölümle sonuçlanır. VEGF-A endokondral kemik büyümesi için önemlidir,

inhibisyon, geri dönüşümlü iskelet büyümesinin durmasına neden olur. VEGF-A, sırasında anjiyogenezin düzenlenmesinde yer alır. adet döngüsü. VEGF-A, endotel hücrelerinin in vitro ve in vivo hayatta kalmasını destekler. VEGF-A'nın endotel hücreleri tarafından apoptoz inhibitörleri Bcl-2, A1 ve survivin üretimini indüklediği bilinmektedir. VEGF'nin farelerde neonatal dönemde inhibisyonu, apoptoza ve vaskülarizasyonun gerilemesine yol açarken, yetişkinlerde böyle bir etki bulunmadı, bu da ontogenez sırasında VEGF fonksiyonunda bir değişikliğe işaret ediyor. VEGF'nin verilmesi, vasküler geçirgenlikte kısa süreli hızlı bir artışa yol açar. VEGF'nin ana uygulama noktası endotel hücreleridir, ancak mitojenik ve diğer etkileri nöronlar dahil diğer hücreler üzerinde incelenmiştir, VEGF monosit kemotaksisine neden olur. VEGF, nitrik oksit, prostasiklin ve vazodilatasyonu teşvik eden diğer sitokinlerin ekspresyonunu aktive eder.

VEGF-A reseptörleri. VEGF-A, VEGFR-1 ve -2 için iki tip tirozin kinaz reseptörü incelenmiştir. VEGFR-1'in işleyiş ve sinyal yolları endotelyal ve diğer hücre tiplerinde aynı değildir, ontogenez sırasında da değişirler. VEGFR-1, VEGF-A, -B ve PIGF moleküllerini bağlar. VEGFR-1, büyüme faktörlerinin salınması ve matriks metaloproteinazların (MMP-9) aktivasyonu gibi endotel hücrelerinde mitojenik olmayan fonksiyonlara aracılık eder. Ayrıca hematopoez ve monosit kemotaksisinin düzenlenmesinde rol oynar.

VEGFR-2, VEGF-A'yı yüksek afinite ile bağlar ve VEGF-C ve -D'ye afinitesi vardır. Bu reseptör, VEGF-A'nın ana özelliklerine aracılık eder - anjiyogenezin aktivasyonu ve endotelyal geçirgenliğin artması. Liganda bağlandıktan sonra, mitoz, kemotaksis ve artmış hayatta kalma için sinyal yolunu aktive eden reseptörün dimerizasyonu ve fosforilasyonu meydana gelir. İlginç bir şekilde, membran reseptörü aktivasyonunun etkisi, hücre içi reseptör aktivasyonundan farklıdır. Bu nedenle, arteriyel morfogenez, yalnızca hücre içi VEGFR-2 sinyal yolu yoluyla indüklenir.

Tümör büyümesi için VEGF-A'nın önemi. Normal vasküler yatağın aksine, tümör damarları genellikle yüksek geçirgenliğe sahip, birbirine bağlı, kıvrımlı tübüler yapılardan oluşan düzensiz bir ağdır. Bu ağda arteriyol ve venülleri izole etmek zordur, perisitler ve düz kas hücreleri her zaman duvarın yapısında belirlenmez. hızlı büyüme tümör dokusu, hipoksi gelişimindeki bir dizi faktör tarafından belirlenir: tümör hücrelerinin büyümesi ile endotel arasındaki uyumsuzluk, düşük kan akış hızına sahip düzensiz bir damar ağı ve yüksek doku sıvı basıncı. Hipoksi sırasında, VEGF ekspresyonunu aktive eden hipoksi ile indüklenebilir faktör-1-alfa (HIF-la) seviyesi artar. VEGF vasküler geçirgenliği arttırır, vasküler duvarın düzensizleşmesine yol açar, bu da hipoksiyi şiddetlendirir ve tümör hücrelerinin yayılmasını ve metastazların büyümesini destekler. Tümör ortamındaki endotel hücreleri özelliklerini değiştirir ve sıklıkla anjiyogenez inhibitörlerine karşı direnç kazanır. VEGF, kemik iliğinden hematopoietik ve endotel progenitör hücreleri alarak tümörlerde vaskülogenezi uyarabilir.

Birçok tümör hücresi in vitro olarak VEGF-A salgılar. Serumda yüksek VEGF seviyeleri meme kanseri, kolorektal, küçük hücreli olmayanlarda tespit edilmiştir. akciğer kanseri, renal hücreli karsinom, glioblastoma ve diğerleri malign neoplazmalar.

Yüksek VEGF düzeyine sahip hastaların hayatta kalma süresi, VEGF ekspresyonu düşük olan hastalardan önemli ölçüde daha düşüktür. VEGF düzeyinin metastaz gelişimi ile ilgili prediktif değeri, lenf düğümlerinin tutulumuna bakılmaksızın %73 idi. Bir dizi çalışma, VEGF seviyesinin şu şekilde kullanılma olasılığını göstermektedir:

akciğer ve prostat kanserinde (PCa) prognostik belirteç. Ayrıca, 12 çalışmayı içeren bir meta-analizde, VEGF-A'nın PCa'daki prognostik rolünün doğrulanmadığına da dikkat edilmelidir.

VEGF'nin retinal neovaskülarizasyon gelişimindeki önemi. Retinadaki damarların büyümesi iki şekilde gerçekleştirilir: vaskülojenez ve anjiyojenez yoluyla. Doğum öncesi ve erken yenidoğan dönemlerinde VEGF ekspresyonu, bu süreçlerin aktivitesini ve bunun sonucunda normal retina vaskülarizasyonunu büyük ölçüde belirler. Retina dokusundaki en yüksek VEGF seviyeleri doğum sonrası gelişimin 1. haftasında belirlenir. Gelecekte, VEGF seviyesi kademeli olarak azalır ve esas olarak kandaki kısmi oksijen basıncı tarafından belirlenir. Hiperoksi, endotel hücrelerinin apoptozisine ve kan damarlarının ıssızlığına yol açan VEGF üretimini baskılar. İÇİNDE klinik uygulama Prematüre bebeklerde oksijen tedavisi ile hiperoksi gelişir. Bu durumda VEGF eksikliği, prematüre retinopatisinin ilk aşamasının gelişimine katkıda bulunur. VEGF genlerinin ekspresyonu, hipoksik koşullar altında aktive edilir; bu, diyabetik proliferatif retinopatili hastalarda aköz hümör ve vitrözde olduğu kadar, iskemik retina lezyonları modellenirken retina dokusunda artan VEGF-A seviyesini açıklar. Bir dizi çalışma, VEGF'nin iskemik retinal lezyonlarda ve yaşa bağlı makula dejenerasyonunda bir anjiyogenez aktivatörü olarak öncü rolünü göstermiştir.

Anti-anjiyojenik tedavinin bir hedefi olarak VEGF ve olası direnç mekanizmaları. Volkman ilk olarak 1971'de tümör büyümesiyle mücadele için bir strateji olarak anti-anjiyojenik tedaviden bahsetti. Anjiyogenezin ana düzenleyicisi olan VEGF ve reseptörlerinin incelenmesi, vasküler endotelyal büyüme faktörü sinyal yolunun belirli bağlantılarını seçici olarak etkileyen hedefli ilaçların geliştirilmesine olanak sağlamıştır.

VEGF sinyal yolu bloke edildiğinde, birkaç anjiyogenez inhibisyon mekanizması aynı anda ortaya çıkar. İlk olarak, yeni gemilerin büyümesi durur ve mevcut olanlar kısmen boşalır. İkincisi, endotel hücrelerinin hayatta kalmasına katkıda bulunan bir faktör olarak VEGF'nin olmaması, tümör damarlarının endotel hücrelerinin apoptozuna yol açar. Ek olarak, VEGF'nin yokluğunda, tümör vaskülarizasyonunu teşvik eden endotelyal progenitör hücrelerin kemotaksisi yoktur. Büyüme faktörü inhibitörlerinin verilmesi dolaylı olarak vazokonstriksiyona yol açar.

VEGF aracılı anjiyogenezi inhibe eden ilaçlar geliştirilmiş ve kullanılmaktadır. Etki mekanizmasına göre 3 gruba ayrılabilirler: VEGF molekülü ile etkileşenler, VEGF reseptörleri ile etkileşenler ve VEGF reseptörlerinin hücre içi sinyal yolaklarına yönelik olanlar. Masada. Tablo 2, kanser ve retina lezyonlarını tedavi etmek için kullanılan mevcut anti-VEGF ilaçlara ilişkin temel bulguları özetlemektedir.

Tablo 2

VEGF aracılı anjiyogenezi inhibe eden ilaçlar

İlaç Etkin madde türü Uygulama noktası Uygulama

Bevacizumab (Avastin) VEGF-A insan monoklonal antikorları İleri kolorektal kanser, ilerlemiş skuamöz olmayan küçük hücreli dışı akciğer kanseri, ilerlemiş meme kanseri, tekrarlayan glioblastoma, ilerlemiş renal hücreli karsinom

Ramucirumab (Cyramza) VEGFR-2 reseptörünün insan monoklonal antikoru VEGF-bağlayıcı alanı İleri küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, kolorektal kanser, mide kanseri

Sorafenib (Nexavar) Tirozin kinaz inhibitör proteini VEGFR-2 ve trombosit büyüme faktörü reseptörü sinyali İlerlemiş renal ve hepatik hücreli karsinom

Sunitinib (Sutent) Tirozin kinaz inhibitörü VEGFR ve trombosit büyüme faktörü reseptörü sinyali İleri renal hücreli karsinom

Pazopanib (votrient) Tirozin kinaz inhibitörü VEGFR ve trombosit büyüme faktörü sinyal yolu Önceden kemoterapi görmüş hastalarda ileri renal hücreli karsinom, ilerlemiş yumuşak doku sarkomu (gastrointestinal stromal tümörler ve liposarkom hariç)

Vandetanib (Zactima, Caprelsa) Tirozin kinaz inhibitörü VEGFR ve trombosit büyüme faktörü reseptörü sinyali Rezeke edilemeyen lokal olarak ilerlemiş veya metastatik medüller karsinom tiroid bezi

Aflibercept (Aylia / Eylea - intravitreal enjeksiyon için çözelti; Zaltrap) Rekombinant protein, VEGFR-1 ve -2 reseptörlerinin hücre dışı alanları VEGF-A, -B, PlGF-1, -2 Aylia / Eu1ea: neovasküler AMD'nin biçimi, diyabetik makula ödemi, retinal ven tıkanıklıklarına bağlı makula ödemi. Zaltrap: kolorektal kanser

Regorafenib (Stivarga) Tirozin kinaz inhibitörü VEGFR sinyal yolu kolorektal kanser; gastrointestinal stromal tümörler

Axitinib (Inlyta) Tirozin kinaz inhibitörü VEGFR-2 sinyal yolu İlerlemiş renal hücreli karsinom

Pegaptanib (makugen - intravitreal enjeksiyonlar için solüsyon) Pegile aptamer (oligonükleotit) VEGF-165 AMD'nin neovasküler formu

Ranibizumab (Lucentis) VEGF-A'ya karşı monoklonal antikorlar VEGF Neovasküler AMD, diyabetik maküler ödem, retinal ven oklüzyonlarına bağlı maküler ödem, miyop koroidal neovaskülarizasyon

rekombinant

Conbercept hücre dışı VEGF-A, -B, -C, PlGF Neovasküler AMD

reseptör alanları

Sistemik kullanımda, bu ilaç grubunun küçük bir terapötik pencere ve yüksek bir sıklık ile karakterize edildiğine dikkat edilmelidir. yan etkiler. İkincisi içerir arteriyel hipertansiyon, kalp yetmezliği, böbrek hasarına bağlı proteinüri, kemik iliği depresyonu, döküntü ve duyusal nöropati.

Retina lezyonlarının tedavisinde anjiyogenez inhibitörleri, yeni oluşan damarların gerilemesinden ve görme keskinliğinde artıştan oluşan yüksek etkinlik göstermiştir. Bu grup ilaçların kanser tedavisinde kullanılması hastalığın ilerleme hızında azalma sağlanmasına olanak sağlamakla birlikte hastaların sağkalımında artışa yol açmaktadır. Bu kısmen tümör dokusunda direnç mekanizmalarının gelişmesinden kaynaklanmaktadır. Bunlar, VEGF inhibitörlerinin uygulanmasıyla şiddetlenen hipoksi koşulları altında diğer anjiyojenez aktivasyon faktörlerinin aşırı ekspresyonunu içerir. Bazı tümör hücreleri, hipoksiye toleransa neden olan mutasyonlar kazanır. VEGF inhibitörlerinin etkisine daha az duyarlı olan diğer vasküler büyüme türleri aktive edilir - vaskülojenez (dolaşımdaki progenitör hücrelerden), invajinasyon, vasküler işbirliği, "vaskülojenik" taklit, tümör hücrelerinin endoteliyositlere farklılaşması.

Çözüm. Vasküler büyüme mekanizmalarının incelenmesi, aralarında vasküler endotelyal büyüme faktörünün öncü bir rol oynadığı bir dizi aktive edici ve inhibe edici sitokinlerin oluşturulmasını mümkün kılmıştır. İzoformlarının, reseptörlerinin ve sinyal yollarının yapısına ilişkin bilgi, uygulama noktalarını belirlemiştir. yeni Grup hedefli ilaçlar - anjiyogenez blokerleri. Bu ilaçların onkolojide kullanılması tavsiye edilir, ancak etkinlikleri her zaman geleneksel polikemoterapi rejimlerinin etkinliğini geçmez. Retina lezyonlarının tedavisinde, anjiyogenez inhibitörleri, yeni oluşan damarların gerilemesinden ve görme keskinliğinde artıştan oluşan daha belirgin bir etki göstermiştir. Anti-anjiyojenik tedavinin daha fazla geliştirilmesi için çeşitli yönler önerilmektedir. Yakın gelecekte bu, tedavi rejimlerinin optimizasyonu - ilaç uygulama dozları ve süresi, tirozin kinaz inhibitörlerinin ve anti-VEGF antikorlarının etki mekanizmasındaki ve klinik etkisindeki farklılıkların belirlenmesidir. Uzun vadede - anjiyogenezin birkaç kilit düzenleyicisini aynı anda hedefleyen ilaçların yaratılması, onkogeneze özgü vasküler büyüme yollarını sınırlayan mekanizmaların araştırılması - vasküler işbirliği, "vaskülojenik" taklit ve tümör hücrelerinin endoteliyositlere farklılaşması .

Kaynakça

4. Carmeliet P. Anjiyogenezin moleküler mekanizmaları ve klinik uygulamaları / R. Carmeliet, R. K. Jain // Nature. - 2011. - Cilt. 473 (7347). - S.298-307.

5. Folkman J. Anjiyogenez: ilaç keşfi için düzenleyici bir ilke mi? /J.Folkman//

6. Ferrara N. Vasküler endotel büyüme faktörü: temel bilim ve klinik ilerleme / N. Ferrara // Endocr. Rev. - 2004. - Cilt. 25. - S. 581-611.

7. VEGF'nin neoplastik anjiyogenez gelişimindeki rolü / V. P. Chekhonin [ve diğerleri] // Vestn. RAMN. - 2012. - Sayı 2. - S. 23-34.

8. Gershtein E. S., Kushlinsky N. E. Etkili moleküler hedefli antitümör tedavisinin temeli olarak büyüme faktörü sinyalleme mekanizmaları hakkında modern fikirler // Biyolojik, tıbbi ve farmasötik kimya soruları. - 2007. - V. 5, No. 1. - S. 4-9.

9. Ferrara N. Hipofiz foliküler hücreleri, vasküler endotelyal hücrelere özgü yeni bir heparin bağlayıcı büyüme faktörü salgılar / N. Ferrara, W. J. Henzel // Biochem. biyografiler. Res. komün

10. VEGF reseptörü aktivasyonunun yapı-fonksiyon analizi ve koruyucu reseptörlerin rolü

anjiyojenik sinyalleşmede / F. S. Grunewald // Biochimica et Biophysica Açta. - 2010.

11. Vasküler endotelyal büyüme faktörü, salgılanan bir anjiyojenik mitojendir / D. W. Leung // Science. - 1989. - Cilt. 246 (4935). - S. 1306-9.

12. VEGF geninin hedeflenen etkisizleştirilmesiyle indüklenen heterozigot embriyonik ölüm / N. Ferrara // Nature. - 1996. - Cilt. 380 (6573). - S.439-42.

13. Farelerde seçici VEGF-A blokajı sırasında VEGF-B ve PlGF'nin gereksiz rolleri / A. K. Malik // Blood. - 2006. - Cilt. 107. - S. 550-7.

14. VEGF, endokondral kemik oluşumu sırasında hipertrofik kıkırdak yeniden şekillenmesi, ossifikasyon ve anjiyogenezi birleştirir / H. P. Gerber // Nat. Med. - 1999. - N 5. - S. 623-8.

15. Ferrara N. VEGF-A: kan damarı büyümesinin kritik bir düzenleyicisi / N. Ferrara // Eur. Sitokin Ağı. - 2009. - Cilt. 20(4). - S.158-63.

16. Ferrara N. VEGF ve reseptörlerinin biyolojisi / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. LeCouter // Nat. Med. - 2003. - Cilt. 9(6). - S.669-76.

17. Carmeliet P. VEGF reseptörü 2 endositik bozukluklar arteriyel morfogenezi düzenler / R. Carmeliet, M. Simons // Dev. hücre. - 2010. - Cilt. 18(5). - S.713-24.

18. Meme Kanserinde Anti-Vasküler Endotel Büyüme Faktörü Tedavisi / A. A. Lanahan

19. Niu G. Kanser Tedavisinde Anti-anjiyojenik Hedef Olarak Vasküler Endotel Büyüme Faktörü / G. Niu, X. Chen // Mevcut ilaç hedefleri. - 2010. - Cilt. 11 (8). - S. 1000-1017.

20. Kanserde çok yönlü dolaşımdaki endotel hücresi: belirteç ve hedef belirlemeye doğru / F. Bertolini // Nat. Rev. kanser. - 2006. - Cilt. 6 (11). - S. 835-45.

21. Vasküler ve hematopoietik kök hücreler: anti-anjiyogenez tedavisi için yeni hedefler mi? / S. Rafii // Nat. Rev. kanser. - 2002. - Cilt. 2 (11). - S.826-35.

22. Tümör anjiyogenezinde vasküler endotel büyüme faktörü yolunun önemli rolü / S. H. Lee // Annals of Surgical Treatment and Research. - 2015. - Cilt. 89(1). - S.1-8.

23. Vasküler endotelyal büyüme faktörü 189 mRNA izoformu ekspresyonu, özellikle küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde tümör anjiyogenezi, hasta sağkalımı ve postoperatif nüksetme ile ilişkilidir / A. Yuan // J. Clin. oncol. - 2001. - Cilt. 19(2). - S.432-41.

24. Wang K. Prostat kanserli hastalarda vasküler endotel büyüme faktörü ekspresyonunun prognostik değeri: meta-analizli sistematik bir derleme / K. Wang, H. L. Peng, L. K. Li // Asian Pac. J. Kanser Önceki. - 2012. - Cilt. 13(11). - S.5665-9.

25. Prostat kanserinde vasküler endotel büyüme faktörünün prognostik rolü: sistematik bir inceleme ve meta-analiz / Z. Q. Liu // Int. J.Clin. Tecrübe. Med. - 2015. - Cilt. 8(2).

cilt 41(5). - S. 1217-28.

cilt 132(8). - S. 1855-62.

// International J. of Molecular Sciences. - 2014. - Cilt. 15(12). - S.23024-23041.

DAMAR ENDOTEL BÜYÜME Faktörü: BİYOLOJİK ÖZELLİKLER VE PRATİK DEĞER (LİTERATÜR)

N. L. SvetozarskiyL. A. A. Artifeksova2. S. N. Svetozarskiy3

1SBHE Nizhny Novgorod bölge hastanesi n. A. N. A. Semashko" (Nizhny Novgorod) 2SBHE NR "Tıbbi bilgi ve analiz merkezi" (Nizhny Novgorod) 3FBHE "Privolzhsky bölgesel tıp merkezi" Federal Tıbbi Biyoloji Ajansı (Nizhny)

Damar endotelinin büyümeyi teşvik eden faktörü hakkındaki ana veriler, literatür incelemesinde (vasküler endotelyal büyüme faktörü, VEGF) ve bunun klinik uygulama alanlarında sunulmaktadır. Makalede damar oluşumunun fizyolojik ve patolojik yöntemleri ve anjiyogenez düzenleme faktörleri ele alınmaktadır. Ana VEGF özellikleri ve reseptörleri, bunların vasküler büyümenin normal olarak düzenlenmesindeki ve malign neoplazmaların ve retina hastalıklarının gelişimindeki rolleri açıklanmaktadır. VEGF aracılı anjiyogenezi inhibe eden preparasyonlara ilişkin veriler genelleştirilmiştir. Anti-anjiyojenik tedavinin daha da geliştirilmesi için bazı yönler belirtilmiştir.

Anahtar Sözcükler: anjiyogenez, damar endotelinin büyümeyi teşvik eden faktörü, anti-anjiyojenik tedavi, kanser tedavisi, yaş makula dejenerasyonu.

Svetozarskiy Nikolay Lvovich - tıp bilimi adayı, SBHE «Nizhny Novgorod bölge hastanesi n. A. N. A. Semashko, e-posta: [e-posta korumalı]

Artifeksova Anna Alekseevna - SBHE NR "Tıbbi bilgi ve analiz merkezi"nde tıp bilimi doktoru, profesör, doktor metodolog, e-posta: [e-posta korumalı]

Svetozarskiy Sergey Nikolaevich - FBHE "Privolzhsky bölgesel tıp merkezi" Federal Tıbbi Biyoloji Ajansı'ndaki oftalmolojik ünitenin göz doktoru, e-posta: [e-posta korumalı]

Literatür Listesi:

1. Carmeliet P. Sağlıkta ve hastalıkta anjiyogenez / R. Carmeliet // Nat. Med. - 2003. - N 9.

2. Terapötik bir hedef olarak Ferrara N. Anjiyogenez / N. Ferrara, R. S. Kerbel // Nature.

2005. - Cilt. 438. - S. 967-974.

3. De Falco S. Antianjiyogenez tedavisi: ilk on yıldan sonra bir güncelleme / S. De Falco // The Korean J. of Internal Medicine. - 2014. - N 29 (1). - S.1-11.

4. Carmeliet P. Anjiyogenezin moleküler mekanizmaları ve klinik uygulamaları / R. Carmeliet,

R. K. Jain // Doğa. - 2011. - Cilt. 473 (7347). - S.298-307.

Folkman J. Anjiyogenez: ilaç keşfi için düzenleyici bir ilke mi? /J.Folkman//

Doğa İncelemeleri İlaç Keşfi. - 2007. - Cilt. 6, No.4. - S.273-286.

Ferrara N. Vasküler endotel büyüme faktörü: temel bilim ve klinik ilerleme / N.

Ferrara // Endokr. Rev. - 2004. - Cilt. 25. - S. 581-611.

Neoplastik anjiyogenezin gelişiminde VEGF rolü / V. P. Chekhonin // RAMS Bülteni. - 2012. - N 2. - S. 23-34.

Gerstein E. S. Etkili moleküler hedefli antitümör tedavisinin temeli olarak artış faktörlerinin sinyalleşme mekanizmalarına ilişkin modern fikirler / E. S. Gerstein, N. E. Kushlinsky // Biyolojik, tıbbi ve farmasötik kimya sorunları. - 2007. - Cilt. 5, N 1. - S 4-9. Ferrara N. Hipofiz foliküler hücreleri, vasküler endotelyal hücrelere özgü yeni bir heparin bağlayıcı büyüme faktörü salgılar / N. Ferrara, W. J. Henzel // Biochem. biyografiler. Res. komün

1989. - Cilt. 161(2). - S.851-8.

VEGF reseptörü aktivasyonunun yapı-fonksiyon analizi ve koreseptörlerin anjiyojenik sinyalleşmedeki rolü / F. S. Grunewald // Biochimica et Biophysica Açta. - 2010.

cilt 1804(3). - S.567-580.

Vasküler endotelyal büyüme faktörü, salgılanan bir anjiyojenik mitojendir / D. W. Leung // Science. - 1989. - Cilt. 246 (4935). - S. 1306-9.

VEGF geninin hedeflenen etkisizleştirilmesiyle indüklenen heterozigot embriyonik ölüm / N. Ferrara // Nature. - 1996. - Cilt. 380 (6573). - S.439-42. Farelerde seçici VEGF-A blokajı sırasında VEGF-B ve PlGF'nin gereksiz rolleri / A. K. Malik // Blood. - 2006. - Cilt. 107. - S. 550-7.

VEGF, endokondral kemik oluşumu sırasında hipertrofik kıkırdak yeniden şekillenmesini, ossifikasyonu ve anjiyogenezi birleştirir / H. P. Gerber // Nat. Med. - 1999. - N 5. - S. 623-8.

Ferrara N. VEGF-A: kan damarı büyümesinin kritik bir düzenleyicisi / N. Ferrara // Eur. Sitokin Ağı. - 2009. - Cilt. 20(4). - S.158-63.

Ferrara N. VEGF ve reseptörlerinin biyolojisi / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. LeCouter // Nat. Med. - 2003. - Cilt. 9(6). - S.669-76.

Carmeliet P. VEGF reseptörü 2 endositik kaçakçılığı arteriyel morfogenezi düzenler / P.

Carmeliet, M. Simons // Dev. hücre. - 2010. - Cilt. 18(5). - S.713-24.

Meme Kanserinde Anti-Damar Endotel Büyüme Faktörü Tedavisi / A. A. Lanahan

// International J. of Molecular Sciences. - 2014. - Cilt. 15(12). - S.23024-23041.

Niu G. Kanser için Anti-anjiyojenik Hedef Olarak Vasküler Endotel Büyüme Faktörü

Terapi / G. Niu, X. Chen // Mevcut ilaç hedefleri. - 2010. - Cilt. 11 (8). - S. 1000-1017.

Kanserde çok yönlü dolaşımdaki endotel hücresi: belirteç ve hedefe doğru

kimlik / F. Bertolini // Nat. Rev. kanser. - 2006. - Cilt. 6 (11). - S. 835-45.

Vasküler ve hematopoietik kök hücreler: anti-anjiyogenez tedavisi için yeni hedefler mi? /S.

Rafi // Nat. Rev. kanser. - 2002. - Cilt. 2 (11). - S.826-35.

Tümör anjiyogenezinde vasküler endotelyal büyüme faktörü yolunun temel rolü / S. H.

Lee // Cerrahi Tedavi ve Araştırma Yıllıkları. - 2015. - Cilt. 89(1). - S.1-8.

Vasküler endotelyal büyüme faktörü 189 mRNA izoformu ifadesi spesifik olarak ilişkilidir

küçük hücreli olmayan akciğerde tümör anjiyogenezi, hasta sağkalımı ve postoperatif nüks ile

kanser / A. Yuan // J. Clin. oncol. - 2001. - Cilt. 19(2). - S.432-41.

Wang K. Hastalarda vasküler endotelyal büyüme faktörü ekspresyonunun prognostik değeri

prostat kanseri: meta-analizli sistematik bir derleme / K. Wang, H. L. Peng, L. K. Li //

Asya Pak. J. Kanser Önceki. - 2012. - Cilt. 13(11). - S.5665-9.

Prostat kanserinde vasküler endotelyal büyüme faktörünün prognostik rolü: sistematik

inceleme ve meta-analiz / Z. Q. Liu // Int. J.Clin. Tecrübe. Med. - 2015. - Cilt. 8(2).

26. Hughes S. İnsan fetal retinasının vaskülarizasyonu: vaskülojenez ve anjiyogenezin rolleri / S. Hughes, H. Yang, T. Chan-Ling // Invest. oftalmol. Vis. bilim - 2000.

cilt 41(5). - S. 1217-28.

27. Gariano R. F. Retina gelişimi sırasında anjiyogenez ile ilgili genlerin ifadesi / R. F. Gariano, D. Hu, J. Helms // Gene Expr Patterns. - 2006. - Cilt. 6(2). - S. 187-92.

28. Göz Hastalığında Vasküler Endotel Büyüme Faktörü / J. S. Penn // Retina ve göz araştırmalarında ilerleme. - 2008. - Cilt. 27(4). - S.331-371.

29. West H. Retina damar ağının kan damarları ve astrositler arasındaki karşılıklı geri bildirimle stabilizasyonu / N. West, W. D. Richardson, M. Fruttiger // Geliştirme. - 2005.

cilt 132(8). - S. 1855-62.

30. Diyabetik Retinopati: Vasküler ve İnflamatuvar Hastalık / F. Semeraro // J. of Diabetes Research. - 2015. - Cilt. 2015. - S.582060.

31. Chong V. Vasküler endotelyal büyüme faktörleri inhibitörlerinin biyolojik, preklinik ve klinik özellikleri / V. Chong // Oftalmolojik. - 2012. - Cilt. 227. Ek 1.

32. Folkman J. Tümör anjiyogenezi: terapötik çıkarımlar / J. Folkman // N. Engl. J.Med.

1971. - Cilt. 285 (21). - S. 1182-6.

33. Miyop koroid neovaskülarizasyonu için anti-VEGF tedavisi: moleküler karakterizasyondan klinik uygulamada güncellemeye / Y. Zhang // İlaç Tasarımı, Geliştirme ve Tedavi. - 2015. - N 9. - S. 3413-3421.

34. Lu X. Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonunun tedavisinde konbersept profili / X. Lu, X. Sun // İlaç Tasarımı, Geliştirme ve Tedavi. - 2015. - N 9.

35. Üçlü negatif olmayan metastatik meme kanserinde Apatinib'in çok merkezli faz II çalışması / X. Hu // BMC Kanseri. - 2014. - Cilt. 14. - S.820.

36. Ciombor K. K. Aflibercept / K. K. Ciombor, J. Berlin, E. Chan // Clinical Cancer Research: American Association for Cancer Research'ün resmi dergisi. - 2013. - Cilt. 19(8).

37. Meme Kanserinde Anti-Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Tedavisi / T. V. Kristensen

// International J. of Molecular Sciences. - 2014. - Cilt. 15(12). - S.23024-23041.

38. Avrupa Retina Uzmanları Derneği (EURETINA) / U. Schmidt-Erfurth // The British J. of Ophthalmology tarafından neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonunun yönetimi için kılavuzlar. - 2014. - Cilt. 98(9). - S. 1144-1167.

İçindekiler

1. Neoanjiyogenezin düzenlenmesi

2. Tümör anjiyogenezi

Vasküloendoteliyal büyüme faktörü

. Vasküloendotelyal büyüme faktörü C

. Vasküloendotelyal büyüme faktörü D

. VEGF reseptörleri

. fibroblast büyüme faktörü

. Epidermal büyüme faktörü

. Dönüşen büyüme faktörü α

. Dönüştürücü büyüme faktörü-β

. trombosit büyüme faktörü

. plasental büyüme faktörü

. Hepatosit büyüme faktörü

. anjiyogenin

. Anjiyopoietinler-1 ve -2

. Epitel kökenli pigment faktörü

. Nitrik oksit

. Matris metalloproteinazlar

. endostatin

. kök hücre faktörü

. Lösemik hücreleri inhibe eden faktör

. beyin nörotropik faktörü

Bölüm Kısaltmaları

EGF - epidermal büyüme faktörü

FGF - fibroblast büyüme faktörü

HGF - hepatosit büyüme faktörü

IGF - insülin benzeri büyüme faktörleri

MMRS - matris metalloproteinazlar

PDGF - Trombosit Büyüme Faktörü

PLGF - plasental büyüme faktörü

TGF - dönüştürücü büyüme faktörleri

TIMP - inhibitörleri

MMP SCF - kök hücre faktörü

VEGF - Vasküloendotelyal Büyüme Faktörü

Büyüme faktörleri, bir grup trofik düzenleyici madde halinde birleştirilen, 5-50 kDa moleküler ağırlığa sahip polipeptitlerdir. Hormonlar gibi, bu faktörlerin de birçok hücre üzerinde çok çeşitli biyolojik etkileri vardır - mitogenezi, kemotaksiyi ve farklılaşmayı uyarır veya inhibe ederler. Hormonlardan farklı olarak, büyüme faktörleri genellikle tüm dokularda bulunan özelleşmemiş hücreler tarafından üretilir ve endokrin, parakrin ve otokrin etkilere sahiptir. Endokrin faktörler üretilir ve kan dolaşımı yoluyla uzaktaki hedef hücrelere taşınır. "Hedeflerine" ulaştıklarında, hedef hücrelerin özel yüksek afiniteli reseptörleri ile etkileşime girerler. Parakrin faktörler, difüzyonla yayılmaları bakımından farklılık gösterir. Hedef hücre reseptörleri genellikle üretici hücrelerin yakınında bulunur. Otokrin faktörler, bu faktörlerin doğrudan kaynağı olan hücreleri etkiler. Çoğu polipeptit büyüme faktörü, parakrin veya otokrin bir şekilde etki eder. Bununla birlikte, insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) gibi bazı faktörler endokrin etkiler gösterebilir.

Neoanjiyogenezin düzenlenmesi

Dokuların normal işleyişi, kan damarları tarafından düzenli oksijen iletimine bağlıdır. Kan damarlarının nasıl oluştuğunu anlamak, son on yılda araştırma çabalarının çoğunun odak noktası olmuştur. Embriyolarda vaskülojenez, kan damarlarının endotelyal hücre öncülerinden de novo oluşturma işlemidir. Anjiyogenez, halihazırda var olan bir vasküler sistemden yeni kan damarlarının oluşum sürecidir. Kadınlarda gelişme, normal doku büyümesi, yara iyileşmesi, üreme döngüsü (plasenta ve korpus luteum gelişimi, yumurtlama) ve ayrıca yumurtlamada önemli rol oynar. çeşitli hastalıklar. Özellikle ilgi çekici olan, tümörlerin büyümesidir. Tümörün büyümesini sağlayan yeni bir kan besleme sisteminin oluşmasıdır. Tümör anjiyogenezi olarak tanımlanan bu süreç, aynı zamanda tümör hücrelerinin yayılmasının ve metastazların büyümesinin ayrılmaz bir parçasıdır. Neoanjiyogenez süreci, dokuların hasar koşulları altında uzun süreli adaptasyonu için gereklidir. Bu durumda, teşhis değeri olan, büyüme faktörlerinin kana kısmi bir girişi vardır.

Aşağıdaki neoanjiyogenez aşamaları ayırt edilir:

1. endotel geçirgenliğinde artış ve bazal membranın yıkımı;

2. endotel hücrelerinin göçü;

3. endotel hücrelerinin çoğalması;

4. Endotel hücrelerinin "olgunlaşması" ve vasküler yeniden şekillenme.

Neoanjiyogenez süreçlerinin ana düzenleme mekanizması, kaynakları endotel ve mast hücreleri, makrofajlar vb. Olabilen anjiyojenik faktörlerin salınmasıdır. ana damarların dallarının oluşumu ile bazal membran. Endotelyal adezyon moleküllerinin, örneğin E-selektinin ekspresyonunun aktivasyonunun, endoteliyosit göçü mekanizmasında büyük önem taşıdığı varsayılmaktadır. Kararlı bir durumda, endoteliyositler çoğalmaz ve yalnızca ara sıra (7-10 yılda bir) bölünür. Anjiyojenik büyüme faktörleri ve sitokinlerin etkisi altında, damarın yeniden şekillenmesi ile sona eren endoteliyosit proliferasyonu aktive edilir ve ardından yeni oluşan damar kararlı bir durum kazanır.

Yeni damarların büyümesi, uyarıcıları ve inhibitörleri arasındaki denge ile belirlenir. Uyarıcıların damar oluşumunun inhibitörlerine oranının düşük bir değerinde, neoanjiyogenez bloke edilir veya düşük yoğunlukta, aksine, oranın yüksek değerlerinde neoanjiyogenez aktif olarak tetiklenir.

Neoanjiyogenez uyarıcıları: vasküloendotelyal büyüme faktörü (VEGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), anjiyojenin, epidermal büyüme faktörü (EGF), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), dönüştürücü büyüme faktörleri α (TGF-α) ve β (TGF-β) ), insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1), NO, interlökin-8 ve matris metaloproteinazlar (MMP'ler) gibi spesifik olmayan faktörler.

Neoanjiyogenez inhibitörleri: endostatin, çözünür VEGF reseptörleri (sVEGFR), trombospondin, anjiyostatin (plasminojen fragmanı), vasostatin, restin, MMP inhibitörleri (TIMP-1, TIMP-2).

Tümör anjiyogenezi

Hızla olgunlaşan ve stabilize olan olağan, normal damar sisteminin aksine, tümör kan damarlarında yapısal ve işlevsel anormallikler vardır. Vasküler endotel ile işlevsel olarak ilişkili olan ve vasküler yapıların stabilizasyonu ve olgunlaşması için son derece önemli olan perisit hücreleri içermezler. Ayrıca gemi 1. 2. 3. 4. Bu tümör ağı, kıvrımlı ve artmış damar geçirgenliği ile kaotik bir organizasyona sahiptir ve hayatta kalması ve çoğalması büyüme faktörlerine bağlıdır. Büyük ölçüde büyüme faktörlerinin aşırı üretimine bağlı olan bu vasküler anomaliler, tümör büyümesi için elverişli koşullar yaratır.

Kanser hücreleri, neoanjiyogenez uyarıcılarının seviyesindeki bir artış ile karakterize edilir. Kan kaynağının yokluğunda, tümörler oksijen ve besinleri difüzyonla alırlar ve genellikle 1-2 mm çapından fazla büyümezler. Anjiyogenezin başlaması, yeni bir kan kaynağının oluşmasına yol açar ve tümörün hızlı büyümesini ve metastazını kolaylaştırarak aktif hale gelmesini sağlar. Tümör anjiyogenezinde birçok büyüme faktörü yer almasına rağmen, VEGF'nin bunların en güçlü ve baskın olduğu bulunmuştur. Bir tümörün kan akışının bozulması, sonraki büyümesini baskılayabilir. Anjiyogenez büyüme faktörlerinin oluşumunu ve aktivitesini baskılayarak veya yeni oluşan, olgunlaşmamış kan damarları üzerindeki doğrudan etki ile tümör büyümesini bloke etmenin mümkün olduğu varsayılmaktadır. Tümörü etkilemenin bu yöntemi, onun eradikasyonuna neden olmaz, ancak yalnızca büyümesini sınırlayarak hastalığı yavaş bir kronik sürece dönüştürür. Anti-VEGF tedavisi, yeni tümör damarlarının büyümesini inhibe eder ve yeni oluşan vasküler yatağın gerilemesine neden olur.

Vasküloendotelyal büyüme faktörü (VEGF, VEGF A)

VEGF, çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen bir heterodimerik glikoprotein büyüme faktörüdür. VEGF-A'nın en az 5 varyantı tanımlanmıştır: VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206. VEGF'nin diğer varyantları, VEGF-B, -C, -D olarak anılır. VEGF 165 çoğu dokuda baskın formdur. Kaposi sarkomu VEGF 121 ve VEGF 165'i ifade eder. VEGF 121 ve VEGF 165 çözünebilir formlardır, VEGF 189 ve VEGF 206 ise heparin içeren membran proteoglikanlarına bağlıdır. bFGF (temel form) ve PDGF gibi diğer endotel hücre mitojenlerinden farklı olarak VEGF, 226 amino asitlik bir öncü olarak sentezlenir.

VEGF, vasküler epitel hücreleri için potansiyel bir mitojendir. Damar geçirgenliği üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir, çeşitli deneysel sistemlerde güçlü bir anjiyojenik proteindir ve patolojik durumlarda neovaskülarizasyon süreçlerinde yer alır. VEGF ve bFGF arasında anjiyojenez indüksiyonu üzerinde sinerjistik bir etki vardır. VEGF'nin vasküler geçirgenliği etkileme yeteneği, bu büyüme faktörünün, normalin altında ve patolojik koşullarda kan-beyin bariyerinin işlevlerini değiştirme olasılığına işaret eder. VEGF-A ayrıca endotel hücrelerinde NO sentetaz yolu yoluyla vazodilatasyona neden olur ve monosit göçünü aktive edebilir.

VEGF-A hastaların plazma ve serumlarında saptanabilir ancak serum düzeyi çok daha yüksektir. Beyin tümörlü hastalarda oluşan kistlerin içeriğinde veya asit sıvısında son derece yüksek seviyeler bulunabilir. Trombositler, agregasyon üzerine VEGFA'yı serbest bırakır ve tümör hücreleri için başka bir ana kaynak olabilir. Çeşitli çalışmalar, kanser hastalarında yüksek serum VEGF-A düzeylerinin kötü prognoz ile ilişkisinin yüksek trombositlerle ilişkili olabileceğini göstermiştir. Tümörler, kemik iliğinde megakaryosit üretimini uyaran ve trombosit sayısını artıran sitokinler ve büyüme faktörleri salgılayabilir. Bu da, tümöre VEGF-A iletiminin başka bir dolaylı artışına yol açabilir. Ayrıca VEGF-A, artan anjiyogenez veya artan vasküler geçirgenlik ile ilişkili diğer birçok patolojik süreçte yer alır. VEGF-A'nın önemli bir rol oynadığı örnekler, sedef hastalığı ve romatoid artritin yanı sıra yumurtalık hiperstimülasyon sendromudur. Diyabetik retinopati ayrıca yüksek intraoküler VEGF-A seviyeleri ile ilişkilidir ve VEGFA fonksiyonunun inhibisyonu, korpus luteum fonksiyonunun bloke edilmesi nedeniyle kısırlığa yol açabilir. VEGF-A'nın tümör büyümesi için önemi, in vivo proliferasyonu bloke etmek için VEGF reseptörlerinin yanı sıra VEGF'ye veya VEGF reseptörlerinden birine karşı bloke edici antikorlar kullanılarak açıkça gösterilmiştir. Sonuç olarak, VEGF-A işlevine müdahale, geliştirme için büyük bir ilgi alanı haline geldi. ilaçlar anjiyogenez ve metastazı bloke etmeyi amaçlar. Şu anda, dünya çapında 110'dan fazla ilaç şirketi bu tür antagonistlerin geliştirilmesine katılmaktadır. Yaklaşımları, VEGF-A veya reseptörlerinin antagonistlerini, tirozin kinazların seçici inhibitörlerini içerir. VEGF sinyalinin hedeflenmesi, birçok hastalık için çok önemli terapötik etkilere sahip olabilir ve gelecekteki (anti)anjiyojenik terapilerin geliştirilmesi için bir temel olarak hizmet edebilir.

Vasküloendoteliyal büyüme faktörü C (VEGF-C)

VEGF-C, VEGF ailesine aittir. Anjiyojenik ve lenfanjiyojenik özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir. VEGF ailesi ve reseptörleri, vasküler endotelyumun gelişmesinde ve büyümesinde yer alır. Bu aileden iki protein olan VEGF-C ve -D, mitojenler gibi davranan VEGFR3 reseptörü yoluyla lenfatik damarların endotel hücreleri üzerinde düzenleyici bir etkiye sahiptir.

VEGF-C'nin ekspresyonu onkohematolojik hastalıklarla ilişkilidir. VEGF-C'nin reseptörlerle birlikte ifadesi, tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve çoğalmasını destekler. VEGF-C'nin artmış ekspresyonu gösterilmiştir. malign tümörlerİnvazyon, lenf nodu metastazları ve azalmış sağkalım ile ilişkili olduğu GI yolu.

Vasküloendoteliyal büyüme faktörü D (VEGF-D)

VEGF-D (c-fos-indüklenebilir faktör veya FIGF olarak da bilinir) VEGF-C'ye çok yakındır. VEGF-C'ye benzer yapısal homolojiye ve reseptör özgüllüğüne sahiptir, dolayısıyla VEGF-D ve VEGF-C'nin VEGF alt ailesine ayrılabileceğine inanılmaktadır. VEGF-D başlangıçta merkezi bir VEGF reseptörü bağlayıcı homolog alana (VHD) ek olarak benzersiz N- ve C-terminal propeptitleri içeren bir öncü protein olarak sentezlenir. N ve C-terminal propeptitleri, VEGF ailesinin diğer üyelerinde bulunmamıştır. Bu propeptitler, biyosentez sırasında proteolitik olarak bölünür ve monovalan VHD dimerlerinden oluşan olgun, salgılanmış bir formla sonuçlanır.

VEGF-C gibi, VEGF-D de hücre yüzeyinde VEGF tirozin kinaz reseptörü 2'ye (VEGF R2/Flk-1/KDR) ve VEGFR3'e bağlanır. Bu reseptörler vasküler ve lenfatik endotel hücrelerinde lokalizedir ve anjiyogenez ve lenfogenezden sorumludur. VEGFD'nin olgun formu, VEGF-D'nin orijinal proformundan daha büyük afinite ile bu reseptörlere bağlanır. VEGF-D geninin ekspresyonu gelişen embriyolarda, özellikle akciğer mezenşiminde gösterilmiştir. VEGF-D ayrıca tümör hücrelerinde lokalizedir. Yetişkin dokularında VEGF-D mRNA kalpte, akciğerlerde, iskelet kasında ve ince bağırsak.

VEGF reseptörleri (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Birçok sitokin reseptörü, proteolitik bölünmelerini ve hücre yüzeyinden ayrılmalarını takiben çözünebilir formda bulunur. Bu çözünür reseptörler, dolaşımdaki sitokinleri bağlayabilir ve nötralize edebilir. VEGF-A için üç reseptör vardır: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) ve -3 (Flt-4). Hepsi, hücre dışı alanlarında yedi Ig benzeri tekrar içerir. VEGFR1-R3 esas olarak vasküler astarın proliferatif endotelinde ve/veya penetran olarak ifade edilir. katı tümörler. Bununla birlikte VEGFR2, VEGFR1'den daha yaygın olarak bulunur ve vasküler orijinli tüm endotel hücrelerinde eksprese edilir. VEGFR2 ayrıca seminifer tübüllerin, Leydig hücrelerinin ve Sertoli hücrelerinin ince laminasındaki endotelyal ve perivasküler kapiller hücrelerde de bulunur. VEGFR2, VEGF-A, -C ve -D'yi bağlar. Hem PİGF'yi hem de VEGF'yi yüksek afinite ile bağlayan VEGFR1'in aksine, VEGFR2 yalnızca VEGF'yi yüksek afinite ile bağlar, ancak PİGF'yi bağlamaz.

Bu reseptörler anjiyogenezde önemli bir rol oynar. sVEGFR-1, bu işlemin bir inhibitörüdür. VEGF'ye bağlanarak VEGF'nin hedef hücrelerle etkileşime girmesini engeller. VEGFR2'nin antikorlar tarafından işlevsel olarak etkisizleştirilmesi, anjiyogenezi bozabilir ve tümör hücresi istilasını önleyebilir. Vasküler endotelyal hücrelerde, HIV-1 Tat proteini tarafından indüklenen anjiyogeneze VEGFR2 aracılık eder. Tat spesifik olarak VEGFR2'yi bağlar ve aktive eder. Tat kaynaklı anjiyogenez, VEGFR2'yi bloke edebilen ajanlar tarafından inhibe edilir.

Fibroblast büyüme faktörü (FGF)

FGF ailesi şu anda 19 farklı protein içermektedir. Başlangıçta iki form karakterize edildi: asidik (aFGF) ve bazik (bFGF).

a ve bFGF, farklı genlerin ürünleridir ve %53'e kadar homoloji paylaşırlar. aFGF molekülü, m.m. ile basit bir polipeptit zinciri ile temsil edilir. 16.8 kDa. mm. bFGF'nin farklı formları 16.8 ila 25 kDa arasında değişmektedir. bFGF formları arasında fonksiyonel farklılıklar bulunmadı.

FGF'nin biyolojik aktivitesi çeşitlidir. Bunlar, nöroektodermal ve mezenkimal kaynaklı çeşitli hücreler için mitojenler, potansiyel mitojenler ve anjiyojenez uyarıcılarıdır, in vivo ve in vitro olarak çeşitli nöronal tipteki hücrelerin farklılaşmasını destekler ve uyarırlar. a ve bFGF'ye ek olarak aile, onkoproteinler int-2 (FGF-3) ve hst (FGF-4), FGF-5, keratinosit büyüme faktörü ve vasküler endotel büyüme faktörünü içerir. FGF-3 ve -4, kendisinin potansiyel bir onkogen olması muhtemel olan bFGF ile yakından ilişkilidir. Klinik veriler, tümör neoanjiyogenezinde bFGF'nin rolünü desteklemektedir. Bu nedenle, bu faktörün seviyesindeki bir artış, çocuklarda ve yetişkinlerde birçok katı tümör, lösemi ve lenfomada sürecin agresiflik derecesi ile ilişkilidir ve tümör sürecinin agresifliği için prognostik bir faktör olarak hizmet edebilir. bFGF, embriyogenez sırasında vasküler sistemin gelişimi ve bakımı için gereklidir ve ayrıca erken iyileşme ve kardiyovasküler hastalıkta önemli bir anjiyojenik faktördür.

Epidermal Büyüme Faktörü (EGF)

EGF - mm ile küresel protein. Endodermal, ektodermal ve mezodermal kaynaklı çeşitli hücreler üzerinde güçlü bir mitojen olarak hareket eden 53 amino asit kalıntısından oluşan 6.4 kDa. EGF kanda, beyin omurilik sıvısında, sütte, tükürükte, mide ve pankreas sıvılarında bulunur. Ürogastron olarak bilinen idrar büyüme faktörü de EGF ile aynıdır. EGF sentezinin ana siteleri şunlardır: Tükürük bezleri. EGF, fibroblastlar, böbrek epiteli, glial hücreler, yumurtalık granüloza hücreleri ve tiroid hücreleri dahil olmak üzere epidermal ve epitel hücrelerinin proliferasyonunu in vitro olarak kontrol eder ve uyarır. EGF ayrıca embriyonik hücre proliferasyonunu ve artan kalsiyum salınımını uyarır. kemik dokusu. Kemik rezorpsiyonunu destekler ve fibroblastlar ve epitel hücreleri için güçlü bir kemoatraktandır. Tek başına ve diğer sitokinlerle kombinasyon halinde EGF, yara iyileşmesi ve anjiyogenez aracılık eden kritik bir faktördür. Aynı zamanda gastrik asit sekresyonunun bir inhibitörü olarak da işlev görür. Tükürük, idrar, mide suyu, seminal sıvı ve süt gibi bazı vücut sıvıları yüksek düzeyde EGF içerir.

EGF karsinogenezde önemli bir rol oynar. Belirli koşullar altında, hücrelerin malignitesine neden olabilir. EGF, c-fos ve c-myc proto-onkogenlerini indükler. İmmünoreaktif EGF'nin biyolojik etkileri, TGF-a'nınkine benzer. Her iki faktörün de aynı reseptörlere bağlandığına dikkat etmek önemlidir. Ancak EGF, TGF-α'dan %50 daha etkilidir.

Dönüşen büyüme faktörü α (TGF-α)

TGF-α'nın ana kaynağı karsinomlardır. Makrofajlar ve keratinositler (muhtemelen diğer epitel hücreleri) de TGF-α salgılar. TGF-α, fibroblastları, endotel gelişimini uyarır. Anjiyojenik bir faktördür. EGF gibi, TGF-α da hücre proliferasyonunun düzenlenmesinde olduğu kadar tümör hücresi büyümesinin düzenlenmesinde de yer alır.

Dönüşen büyüme faktörü β (TGF-β)

TGF-β ailesi, bir grup homolog heterodimerik TGFβ-1, -2, -3 ve -4 protein içerir. Bağışıklık sistemi hücreleri tarafından salgılanan ana izoform TGF-β1'dir. Tüm TGF-β, 112 amino asit kalıntısından oluşur. TGF-β2'nin yapısı, ilk 20 amino asit kalıntısında TGF-β1 ile %50 ve 21-36 fragmanı için %85 homoloji paylaşır. TGF-β1 ve -β2 arasında fonksiyonel aktivite açısından fark bulunmadı. TGF-β birçok hücre ve doku türü tarafından üretilir: aktive edilmiş T-lenfositleri ve makrofajlar, trombositler, böbrekler, plasenta.

Faktör, ana dimer ile birlikte öncü molekülün ek zincirlerinin parçalarını içeren aktif olmayan bir biçimde üretilir. Aktivasyon, bu fragmanların proteinazlar (plasmin, katepsin vb.) yardımıyla parçalanması şeklinde gerçekleşir. Yüksek afiniteli reseptörünün ekspresyonu yaygın olduğundan, çeşitli hücreler de TGF-β için hedef görevi görür. TGFβ bağışıklık sistemi üzerinde hareket ettiğinde, inhibitör etkiler baskındır. Faktör hematopoezi, enflamatuar sitokinlerin sentezini, lenfositlerin IL-2, -4 ve -7'ye tepkisini, sitotoksik NK ve T hücrelerinin oluşumunu inhibe eder. Aynı zamanda hücreler arası matristeki proteinlerin sentezini arttırır, yara iyileşmesini destekler ve anabolik bir etkiye sahiptir.

Polimorfonükleer lökositlerle ilgili olarak, TGF-β, enflamatuar sitokinlerin bir antagonisti olarak görev yapar. TGF-β geninin devre dışı bırakılması, otoimmün bir sürece dayanan, ölümcül bir jeneralize enflamatuar patolojinin gelişmesine yol açar. Bu nedenle, bağışıklık tepkisinin ters regülasyonunun ve her şeyden önce enflamatuar tepkinin bir unsurudur. Aynı zamanda TGF-β hümoral yanıtın gelişimi için de önemlidir: immünoglobulinlerin biyosentezini IgA izotipine çevirir. Anjiyogenezi uyarır. Kan plazmasındaki TGF-β seviyesi, tümör vaskülarizasyonu ile pozitif olarak ilişkilidir.

Trombosit Büyüme Faktörü (PDGF)

PDGF, insan kanında bulunan potansiyel mitojenik polipeptitlerden biridir. İki zincirden oluşur: AA-, BB- ve AB-izoformlarında bağlı A ve B. Bu üç izoform, hem fonksiyonel özelliklerde hem de salgılama modunda farklılık gösterir. AA ve AB formları, üretici hücreden hızla salgılanırken, BB formu, büyük ölçüde üretici hücre ile ilişkili kalır. PDGF'nin sadece dimerik formları reseptörlere bağlanabilir. İki farklı reseptör tipi tanımlanmıştır. α reseptörü, A veya B polipeptidini bağlarken, β reseptörü yalnızca B polipeptidini bağlar. Tüm biyolojik etki yelpazesi, bu üç PDGF molekülü ve iki reseptör, bunların farklı ekspresyonları ve aktivitelerinin karmaşık hücre içi düzenleme mekanizmalarından kaynaklanmaktadır. Serumdaki PDGF'nin kaynağı trombosit a-granülleridir, ancak makrofajlar ve endotel hücreleri de bu faktörü üretebilir. Belirli aşamalarda plasenta hücreleri ve neonatal aortik düz kas hücreleri de PDGF kaynağı olarak görev yapar.

AA izoformu tercihen fibroblastlar, vasküler düz kas hücreleri, osteoblastlar, astrositler, COLO (kolon karsinomu) ve WLM (Wilm tümörü) hücre hatları tarafından salgılanır. BB sentezi, makrofajlar, Langerhans adacık hücreleri, anjiyojenik olmayan epitel ve SW (tiroid karsinomu) hücre hattı ile ilişkilidir. Her iki zinciri (A ve B) üreten hücreler arasında bilinenler nöronlar, böbrek mezangiyal hücreleri, glioma ve mezotelyoma hücre dizileri ve trombositlerdir. İlk veriler, insan trombositlerinin yaklaşık %70 PDGF-AB ve %30 -BB içerdiğini ileri sürdü. Bununla birlikte, daha yeni çalışmalar, %70'e kadar PDGF-AA'nın mümkün olduğunu ve önceki verilerin bir yapay yapı olduğunu göstermiştir. Salgılanan PDGF dimer(ler)inin tipi, üretilen mRNA'ya bağlıdır ve ayrıca translasyon etkinliği, salgılama ve hücre içi bozunmadan etkilenebilir.

B zincirinin ve c-sis proto-onkogeninin yapısal özdeşliği, PDGF'nin, enfekte olmuş hücrelerin virüs kaynaklı habis transformasyonunda rol oynayabileceğini düşündürür. PDGF, akut inflamasyon, yara iyileşmesi ve skar oluşumunun düzenlenmesinde rol oynar. Alveoler makrofajlardan salınan PDGF, pulmoner fibroz gelişiminde rol oynar. Ayrıca ateroskleroz, glomerülonefrit, miyelofibroz gelişimi ve keloid oluşumunun PDGF ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. EGF gibi, PDGF de fos, myc ve jun gibi proto-onkogenlerin ekspresyonunu indükler. PDGF ayrıca, hücrenin hayatta kalması ve yenilenmesinde ve glial hücrelerin çoğalmasına ve farklılaşmasına aracılık etmede önemli bir rol oynadığı düşünülen CNS nöronlarında her yerde bulunur.

Plasental Büyüme Faktörü (PlGF)

PlGF - glikoprotein c m.m. 46-50 kDa, VEGF ailesine aittir (VEGF ile %42 homoloji). PİGF aynı zamanda, daha uzak olsa da, büyüme faktörlerinin PDGF ailesi ile homologdur. PlGF'nin iki izoformu vardır: -1 ve -2; bunlar, PlGF-2'de bir heparin bağlayıcı alanın mevcudiyetinde farklılık gösterir. PlGF, ekstravillöz trofoblastların çoğalmasını sağlar. Adından da anlaşılacağı gibi, PIGF ilk önce insan plasentasında normal koşullar altında tanımlandı. Ayrıca kılcal damarlar ve endotelyum gibi diğer dokularda da ifade edilir. göbek bağı damarı, kemik iliği, uterus, NK hücreleri ve keratinositler. PIGF, yara iyileşmesi ve tümör oluşumu dahil olmak üzere çeşitli patolojik durumlarda da yükselir. VEGF ile karşılaştırıldığında, PİGF'nin neovaskülarizasyondaki rolü daha az anlaşılmıştır. Endotel hücrelerinin in vitro ömrünü, büyümesini ve göçünü artırabilir ve bazı in vivo modellerde vaskülarizasyonu teşvik edebilir. PİGF aktivitesi, faktörün VEGFR1 ile doğrudan etkileşimi ile kendini gösterebilir. VEGFR1'in VEGF için bir rezervuar görevi gördüğü ve PİGF'nin reseptöre bağlanarak VEGF'nin yerini alarak VEGFR2'yi aktive etmek için saldığı öne sürülmüştür. PİGF sinerjistik olarak VEGF'nin neden olduğu anjiyojenezi ve vasküler geçirgenliği artırabilir. PİGF konsantrasyonu, fizyolojik olarak ilerleyen bir gebeliğin birinci üç aylık döneminin sonundan ikinci üç aylık döneminin sonuna kadar 4 kat artar.

Hepatosit büyüme faktörü (HGF)

Saçılma faktörü (SF) olarak da adlandırılan HGF, bir disülfit bağıyla bağlanan iki alt birimden oluşur: α (69 kDa) ve β (34 kDa). HGF, organogenez ve doku onarımındaki işlevi ile ilişkili bir mitojen gibi davranan çok işlevli bir sitokindir. Akciğer, meme, pankreas, adenokarsinom, multipl miyelom ve hepatoselüler karsinomda malign büyüme ve metastaza dahil olduğunu düşündüren kan damarı oluşumunu ve hücre proliferasyonunu uyarma yeteneğine sahiptir. Göğüs kanseri tümör hücrelerinde HGF, bcl-x ekspresyonunu güçlü bir şekilde indükler ve böylece apoptozu inhibe eder. HGF, kemik iliği stromal hücreleri tarafından sürekli olarak üretilir ve hematopoezi uyarır.

Anjiyogenin (ANG)

ANG, m.m.'ye sahip tek zincirli glikosile edilmemiş bir polipeptittir. RISBASE ribonükleaz ailesine ait olan 14 kDa (özel biyolojik fonksiyonlara sahip ribonükleazlar). Bu ailenin molekülleri sadece ribonükleaz aktivitesi sergilemekle kalmaz, aynı zamanda özel biyolojik etkilere de sahiptir. ANG dizisi, pankreatik ribonükleaz ile %35 aynıdır. İnsan anjiyojeninin, amino asit seviyesinde fare ANG ile %75 özdeş olduğu ve fare sistemlerinde "işe yaradığı" gösterilmiştir. ANG endotel, düz kas hücreleri, fibroblastlar, kolumnar bağırsak epiteli, lenfositler, primer adenokarsinom hücreleri ve bazı tümör hücre dizileri tarafından ifade edilir. Anjiogenin reseptörü bilinmemektedir. Bir reseptör veya bağlayıcı molekül olarak aktinin, anjiyogeninin etkilerinin tezahürü için gerekli olduğuna inanılmaktadır.

İşlevsel olarak ANG, en yaygın olarak anjiyogenez süreci ile ilişkilidir. Başlangıçta aktine bağlandığına ve ardından aktin-ANG kompleksinin ayrışmasına ve ardından doku plazminojen aktivatörünün aktivasyonunun meydana geldiğine inanılmaktadır. Sonuç olarak, laminin ve fibronektin gibi bazal membran bileşenlerinin bozulmasına katkıda bulunan plazmin oluşur. Bazal membran yıkımı, neovaskülarizasyon sırasında endotel hücre göçü için bir ön koşuldur. ANG ağırlıklı olarak damar dışı veya perivasküler olarak etki ediyor gibi görünse de, dolaşımdaki ANG normal serumda ng/mL mertebesindeki konsantrasyonlarda tespit edilmiştir. Patolojik süreçlerde, pankreas kanseri ve arteriyel tıkanıklığı olan hastalarda yüksek ANG seviyeleri bulundu.

Anjiyopoietinler-1 ve -2 (Ang)

Ang-1 ve -2, vasküler doku gelişimini düzenleyen büyüme faktörleri ailesine ait glikoproteinlerdir. Ang-1, 498 amino asit kalıntısından oluşur, Ang-2 - 467'den oluşur. Ang-1 ve -2'nin AA dizileri %60 aynıdır. Her iki Angs, ağırlıklı olarak endotel hücrelerinde bulunan tirozin kinaz-2 (Tie-2) reseptörü ile etkileşime girer. Bununla birlikte, Ang-1'in en az üç alternatif ekleme varyantı vardır ve iki alternatif form, Tie-2'yi etkinleştiremez. Böylece, Ang-1'in ana aktif formunun endojen baskılayıcıları olarak hareket ederler. Ek olarak, Ang-1 ve -2, Tie-2 reseptörü ile etkileşimde rakipler olarak hareket eder, bu nedenle Ang-2, hücre tipine bağlı olarak, Tie-2 reseptörünün baskılayıcı veya aktivatörü olarak işlev görür.

Ang-1 ve -2, vasküler dokunun hızlı gelişimi ile embriyoda aktif olarak ifade edilir. Ang-1 geninin silinmesi, kalp ve kan damarlarının gelişimindeki ciddi malformasyonlar nedeniyle embriyoda ölümcül sonuçlara yol açar. Ang-2, embriyonun damar sisteminin oluşumunda Ang-1 kadar önemli bir rol oynamasa da, yokluğunda damarlanma da bozulur ve bu da erken ölüme neden olur. Yetişkin bir organizmada Ang-1 esas olarak endotelyal hücreler, megakaryositler ve trombositler tarafından sentezlenirken, Ang-2 yerel olarak ifade edilir: yumurtalıklar, uterus ve plasenta tarafından. Ang-1, kan damarlarının gelişimini ve yeniden şekillenmesini düzenler, endotel hücrelerinin hayatta kalma oranını arttırır. Ang-1'in Tie-2 ile etkileşimi sırasında endotel hücrelerinin hayatta kalması, PI3K/AKT mekanizmasını içerir ve aynı etkileşim (ligand/reseptör) sırasında hücre göçü, birkaç kinazın (PI3K, PAK, FAK) katılımıyla gerçekleşir. Aksine Ang-2 tek başına hareket ederek endotel hücre ölümünü ve damar gerilemesini başlatır, ancak VEGF ile sinerjistik olarak yeni damarların oluşumunu destekleyebilir. Ang-1, VEGF ile sinerjistik olarak hareket ederse, aşırı üretimi artan doku vaskülarizasyonuna yol açar. Bu nedenle Ang-1 ve -2, vasküler büyümeyi birlikte düzenleyen antagonistler olarak hareket etme eğilimindedir.

Anjiyopoietinlerin etkisi, kan dolaşımının vasküler endoteli ile sınırlı değildir - lenfoid sistemin damarlarının oluşumunda yer alabilirler. Ang-1'in başka biyolojik etkileri vardır, örneğin nötrofillerin ve eozinofillerin yapışmasını ve göçünü arttırır ve damar duvarının geçirgenliğini düzenler. Ayrıca Ang-1, sinir hücrelerinin büyümesine ve hayatta kalmasına neden olabilir, dendritik hücrelerin organizasyonunu düzenler. Yükseltilmiş Seviyeler Ang-1 ve -2 anjiyogenezi arttırır malign oluşumlar. Dolaşımdaki yüksek Ang-1 konsantrasyonları, hipertansiyon ve kanser ile ilişkilidir.

Epitel kökenli pigment faktörü (PEDF)

PEDF (50 kDa MW, serpin ailesine aittir) ilk olarak retina epitel hücreleri tarafından salgılanan ve in vitro ve in vivo nöronal sağkalımı destekleyen bir faktör olarak tanımlandı. Öte yandan, PEDF'nin kılcal endotel hücrelerinin apoptozunu indükleme özelliğine sahip olduğu ve böylece retinanın avasküler doğasını koruduğu gösterilmiştir. Retinanın innervasyonu ve mikrovaskülatürünün düzensizliği ile karakterize olan birçok oftalmik hastalıkta, PEDF oküler hastalıklarda önemli bir düzenleyicidir. Ek olarak, Schwann hücreleri tarafından üretilen PEDF, nöroblastoma hücrelerinde farklılaşmış, daha az habis bir fenotipi indüklediğinden, Schwann hücrelerinin daha fazla büyümesini ve hayatta kalmasını teşvik ettiğinden ve anjiyogenezi inhibe ettiğinden, PEDF'nin deneysel nöroblastomda çok işlevli antitümör aktivitesine sahip olduğu gösterilmiştir.

Nitrik oksit (NO)

NO'nun biyolojik etkisi, güçlü damar genişletici özelliklerden sorumlu olan endotele bağımlı gevşetici faktör (EDRF) olarak tanımlanmasından bu yana genel olarak kabul edilmiştir. O zamandan beri NO, sinir aktivitesinden bağışıklık sistemi düzenlemesine kadar değişen fonksiyonları düzenleyen pleiotropik bir biyolojik aracı olarak tanımlanmıştır. Yaklaşık birkaç saniyelik kısa bir in vivo yarı ömre sahip bir serbest radikaldir. Bu bağlamda daha kararlı NO metabolitlerinin seviyesi olan nitrit (NO 2-) ve nitrat (NO 3-) biyolojik sıvılarda dolaylı olarak NO tayini için kullanılmaktadır. Örnekler arasında sepsis, üreme, enfeksiyonlar, hipertansiyon, fiziksel aktivite, tip 2 diyabet, hipoksi ve kanser.

NO, L-arginin'in NADPH'nin katılımıyla oksidasyonu sırasında oluşur. Oksidasyon, NO-sentaz (NOS) ailesinin enzimlerinin üç izoformundan birinin sitrülin oluşumu ile katılımıyla gerçekleşir. NOS ailesinin üyeleri arasında nöronal (nNOS/NOS1), endotelyal (eNOS/NOS3) ve indüklenebilir (iNOS/NOS2) NO sentazları bulunur. Adından da anlaşılacağı gibi, nNOS çok sayıda CNS ve PNS nöronları tarafından eksprese edilir ve ayrıca iskelet kası miyositleri, akciğer epitel hücreleri ve deri mast hücreleri dahil diğer dokuların hücrelerinde bulunur; eNOS endotelde eksprese edilir ve nöronlarda, deri fibroblastlarında, keratinositlerde, tiroid foliküler hücrelerinde, hepatositlerde ve düz kas hücrelerinde de tespit edilebilir. iNOS, kondrositler, epitel hücreleri, hepatositler, glial doku dahil olmak üzere çeşitli dokularda ve bağışıklık sisteminin çeşitli hücre tiplerinde eksprese edilir. Genel olarak, eNOS ve nNOS'un ekspresyonu süreklidir ve Ca2+-bağımlı kalmodulin tarafından düzenlenirken, iNOS sentezi endotoksin ve inflamatuar sitokinler tarafından indüklenir ve Ca2+ etkisine nispeten duyarsızdır.

NO yağda çözünür olduğu için depolanmaz, de novo olarak sentezlenir ve zarlardan serbestçe difüze olur. NO'nun hedef hücrelerdeki etkilerine çeşitli mekanizmalar aracılık eder. Örneğin, guanilil siklaz (GC) enziminin NO aracılı aktivasyonu, ikinci haberci 3',5'-siklik guanozin monofosfatın (cGMP) oluşumunu katalize eder. cGMP, düz kas kasılmasının düzenlenmesi, hücre ömrü, proliferasyon, aksonal fonksiyon, sinaptik plastisite, inflamasyon, anjiyogenez ve siklik nükleotit kapılı kanal aktivitesi gibi bir dizi biyolojik fonksiyonda yer alır. NO aynı zamanda peroksinitrite (ONOO-) dönüşüm, S-nitrozotiyollerin oluşumu ve arginin depolarının tükenmesi mekanizmaları yoluyla bir antitümör ve antimikrobiyal ajandır. NO için önerilen başka bir rol, sitokrom oksidazın inhibisyonu yoluyla mitokondriyal solunumun inhibisyonudur. NO ayrıca bir proteinin aktivitesini, sistein kalıntılarının tiol grubu aracılığıyla eklenmesi yoluyla post-translasyonel nitrozilasyon yoluyla değiştirebilir.

Matris metalloproteinazlar (MMP'ler)

İnsan MMP'leri, matris parçalayıcı enzimlerin bir ailesidir. MMP'ler, hücre dışı matrisin hemen hemen tüm bileşenlerini parçalama yeteneğine sahiptir. bağ dokuları(kollajen, fibronektin, laminin, proteoglikanlar vb.). Amino asit dizisi seviyesindeki benzerliğe ek olarak, tüm MMP'ler, hücre dışı faktörlerin etkisi altında aktif substrat-yıkıcı proteinazlara dönüştürülen inaktif öncülerden oluşur. MMP oluşumunun kaynakları fibroblastlar, makrofajlar, vasküler duvarın düz kas hücreleri ve nötrofillerdir. Herhangi bir tümör, stromal hücrelerde MMP oluşumunun güçlü bir indükleyicisidir. MMP'ler, tümör büyümesini ve metastaz istilasını desteklerken, aynı zamanda neoanjiyogenezin güçlü uyarıcılarıdır. MMP'lerin endojen ve sentetik inhibitörleri, ana amacı neoanjiyogenezi baskılamak olan potansiyel antitümör ajanlar olarak kullanılır.

endostatin

Kollajen VIII'in biyolojik olarak aktif C-terminal fragmanı c m.m. 20 kDa. Kollajen benzeri protein ailesine aittir. Normal koşullarda kan damarlarının aşırı büyümesini önlemek için, yeni damarların oluşumu ve orijinal damarların yeniden şekillenmesi süreçleri ilgili büyüme faktörlerinin kontrolü altındadır. Tümör anjiyogenezi sırasında, damarların büyüyen tümör kütlesine penetrasyonu gözlenir. Endostatin spesifik olarak endotelyal hücre proliferasyonunu inhibe eder. Buna göre, anjiyogenezi ve tümör büyümesini inhibe eder. Endostatin tedavisi şu anda Faz I klinik deneylerindedir.

Diğer tanısal büyüme faktörleri

Kök hücre faktörü (SCF)

SCF üreticileri kemik iliği stromal hücreleri, fibroblastlar, endotel hücreleri, Sertoli hücreleridir. Ana hedef hücreleri hematopoietik kök hücreler, çeşitli hematopoietik soyların erken işlenmiş progenitörleri ve mast hücreleridir. SCF, multipotent progenitör hücrelerin farklılaşmasını IL-3, GM-CSF ve IL-7 ve eritropoietin ile sinerjik olarak aktive eder. Timusta T-lenfosit öncülerinin en genç formlarının çoğalmasının sürdürülmesinde yer alır. Bir ilişkide Mast hücreleriönemli bir büyüme faktörü ve kemotaktik ajandır.

SCF'nin önemli klinik önemi, lenfositlerin ve eritrositlerin öncülerinin farklılaşmasının bir indükleyicisi olarak. SCF'nin tanımı, miyelodisplastik sendromun tedavisinde ve kemik iliği transplantasyonundan sonra büyük ilgi görmektedir.

Lösemik hücre inhibitör faktörü (LIF)

LIF, hematopoietik progenitörlerin proliferasyonunu arttırır. LIF'in kanser hastalarında kaşeksi sendromuna neden olduğu gösterilmiştir. LIF reseptör bileşeni gp130 (CD130), IL-6 ve -11 reseptörlerinin bir parçasıdır.

Beyin kaynaklı nörotropik faktör (BDNF)

Bu faktörle birlikte aile, sinir büyüme faktörü, nörotropinler-3 ve -4'ü içerir. BDNF, başta beyindeki kolinerjik nöronlar olmak üzere sinir dokusunun büyümesini uyarır. BDNF'nin bu hücrelerin büyümesini, metabolizmasını ve iç yapısını etkilediği gösterilmiştir. Nörotropik faktörlerin temel amacı, nöronları apoptozdan korumaktır.

(Vasküler Endotel Büyüme Faktörü, VEGF)

Yapı ve işlev bakımından benzer bir büyüme faktörleri ailesi. VEGF-A, ilk tanımlanmış temsilciler, “vaskülotropin” olarak göründüler ( vaskülotropin, VAS) veya vasküler geçirgenlik faktörü ( vasküler geçirgenlik faktörü, VPF). Daha sonra VEGF-B keşfedildi,

C, -D ve PIGF (Plasenta büyüme faktörü).

VEGF'ler mitojenler tarafından salgılanan endotele özgü polipeptidlerdir,kan damarlarının büyümesini, çoğalmasını ve geçirgenliğini hızlandıran. İfade VEGF'ler bir dizi etkiyle, özellikle yüksek dozda glikozla uyarılır. VEGF'ler oynar hipergliseminin neden olduğu mikrodolaşım disfonksiyonunda patogenetik rol.Reseptör sonrası reaksiyonların transdüktör mekanizması VEGF'ler fosfolipaz C'nin aktivasyonunu içerir;ancak, etkiyi şu şekilde uygulamanın yolları vardır: DAG ürünlerin sentezinden bağımsız olarakarakidonik asit.

1.1. ENDOTEL DAMAR BÜYÜME FAKTÖRLERİ. İzoformlar.(Vasküler Endotel Büyüme Faktörleri, VEGF-A, -B, -C, -D)

Yapı. Genel özellikleri.

VEGF-A. Ortak bir genden, dahil edilenlerin sayısında farklılık gösteren dört izoform oluşur.amino asit kalıntıları: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF MW ile 14 ila 42 kDa.

İzoformlar benzer biyolojik aktiviteye sahiptir, ancak afiniteleri farklıdır.heparin. Reseptörlerle etkileşime girerken aktivitelerini gerçekleştirin VEGFR 1, VEGF-2 (ŞEKİL).

VEGF -A ile vasküler endotel hücrelerinin büyüme faktörü aktivitesine sahiptir.pleiotropik fonksiyonlar: artan göç, çoğalma, tübüler yapıların oluşumuhücreler. Eşsiz özelliklere sahip VEGF -A süreç korelasyonunu uygulargeçirgenlik, iltihaplanma, anjiyogenez. mRNA ifadesi VEGF - Damarda belirgin birbaşta hücreler olmak üzere embriyogenezin tüm aşamalarında yumurtalıklarda ve yumurtalıklarda,kılcallaşmaya tabidir. Açıkçası, faktör doğrudan sentezlenmez.endotel ve etkisi parakrin yapıdadır. İfade VEGF -A indüklenirmakrofajlar, T hücreleri, astrositler, düz kas hücreleri, kardiyomiyositler, endotel,keratinositler. Faktör, bir dizi tümör tarafından ifade edilir. Hipoksi en önemlilerinden biridir.aktivasyon nedenleri VEGF-A.

VEGF-B. Ağırlıklı olarak beyinde, iskelet kaslarında ve böbreklerde ifade edilir. -de VEGF ile ortak ifade -A, A/Bheterodimerler oluşturabilir. Tersineilk, ifade VEGF-B hipoksi tarafından indüklenmez. Kayıtlı katılım VEGF-B yetişkin organizmanın koroner damarlarının vaskülarizasyonu. Plazminojen aktivitesini düzenlerendotel hücrelerinde. mRNA yarı ömür analizi VEGF-B daha doğrusu tanıklık ediyorAkut regülasyondan ziyade kronik. VEGF-B sadece ile iletişim kurar VEGFR 1 reseptörü.

VEGF-C (veya VEGF - İlgili Faktör, VRF veya VEGF-2). Yetişkinlerde ifade edilirkalp, plasenta, akciğerler, böbrekler, ince bağırsak ve yumurtalıkların hücreleri. Sırasındabeynin mezenkimindeki varlığı ile belirgin olan embriyonik gelişim; gelişmede rol oynarvenöz ve lenfatik damar sistemleri. ile etkileşim yoluyla aktiviteyi uygular. VEGFR 2 ve - VEGFR 3 reseptör. İfade VEGF-C ve flt reseptörü -4 ile ilgilibirincil mide kanseri(Liu ve ark. 2004). Faktöre karşı antikorlar şu durumlarda kullanılabilir:antikanser tedavisinin anjiyojenik testi in vivo (Ran ve ark. 2003).

VEGF-D (veya c-fos ile Uyarılan Büyüme Faktörü, ŞEKİL).Yetişkin bir organizmanın akciğerlerinde, kalbinde, ince bağırsağında ifade edilir; orta derecede mitojenik aktiviteye sahiptirendotel hücreleri ile ilgili. Ancak, formun tam işlevi VEGF-D kalır Bilinmeyen. Faktörün aktivitesi esas olarak etkileşim yoluyla gerçekleştirilir. VEGFR 2 ve - VEGFR 3 reseptörleri.

VEGF reseptörleri. Üç reseptör aile etkilerine aracılık eder VEGF'ler: VEGFR 1 (flt -1); VEGFR 2 (KDR / flk-1); VEGFR 3 -4). Her biri bir sınıfa aittir III reseptörü yapılarında bulunan tirozin kinazlar IgG benzeri hücre dışı motifler vehücre içi tirozin kinaz alanı. VEGFR1 ve VEGFR 2 ifade ediliranjiyogenezin uygulanmasına katılan endotel hücreleri. VEGFR 2 olarak ele alınırhematopoietik hücrelerin belirteci. VEGFR 3 spesifik embriyonik belirteçprelenfatik damarlar; bazı tümörlerde tanımlanmıştır.

PİRİNÇ. VEGF'ler, reseptörler ve ana etkiler.

L I G A N D S

VEGF-A VEGF-B PIGF VEGF-C VEGF-D

Reseptörler VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

FİZYOLOJİK REAKSİYONLAR

• tPA uPA indüksiyonu

proteazlar

• Morfogenez kan damarları

• Arttırmak Vasküler geçirgenlik

• kemotaksis monositler ve makrofajlar

• farklılaşmadamar hücreleri

endotelyum

• Mitogenez: eğitim mikrotübüller

• kök işaretleme

hematopoietik hücreler

• lenfatik morfogenezi

gemiler

• farklılaşmalenfatik hücreler

endotelyum

• kemotaksis endotel hücreleri

Biyolojik ve tıbbi yönler hakkında yeni bilgiler VEGF'ler.

• Anjiyogenez ve nörogenez gelişmekte olan beyin katılımı ile düzenlenen VEGF'ler ve nöronlarda ve vasküler endotelde yaygın olarak bulunan reseptörler(Emmanueli ve ark. 2003). flt tipi reseptörler -1 hipokampus, agranüler korteks ve striatumda bulunur; flk tipi reseptörler -1 yenidoğan beyin yapılarında her yerde bulunur(Yang ve diğerleri 2003).
  • VEGF devre dışı bırakma ve flt -1 ve flk ile -1 reseptör tespit edilebilir yüksek öldürücülükembriyonik dönemdeki hayvanlar; Bu verilere dayanarak, tahmin edilennöroprotektif fonksiyonlar VEGF'ler , vasküler bileşenden bağımsız, rol oynayanyetişkinlerde nörogenezin düzenleyicisi(Rosenstein ve diğerleri 2003; Khaibullina ve diğerleri 2004). Uyarılan hipokampal hücre nörojenezi egzersiz yapmak sıçanlarda veanımsatıcı işlevler doğrudan ifadeyle ilgilidir VEGF (Fabel ve diğerleri 2003).
  • VEGF Beynin iskemik bölgelerinde anjiyogenezi artırır ve azaltırnörolojik eksiklik; abluka VEGF akut fazda spesifik antikorlariskemik inme, kan-beyin bariyerinin geçirgenliğini azaltır vehemorajik dönüşüm riskini artırır ( Zhang ve ark. 2000). Kronik Sıçan beyin dokusunun hipoperfüzyonu, uzun süreli mRNA ekspresyonunu indükler VEGF ve uyarılmış anjiyogenez ile ilişkili peptit(Hai ve diğerleri 2003).
  • Kısa süreli global serebral iskemi, mRNA düzeylerinde artışa neden olur VEGF ve VEGF ilk gün boyunca yetişkin sıçanlarda. Aynı yol10 günlük sıçanların beyninde hipoksik iskemi hızlı bir artışa neden olur VEGF'ler nöronlar. İfade VEGF'ler her iki durumda da faktörün aktivasyonu ile ilişkilidir. HIF-1 alfa (Hipoksi-İndüklenebilir Faktör-alfa) (Pichiule ve ark. 2003; Mu ve ark. 2003).
  • VEGF mekanik sırasında vasküler endotel hücrelerinin proliferasyonunu uyarırincinme omurilik; bu etkilere reseptörlerin ekspresyonu aracılık eder Flk-1 ve Ftl -1. Prostaglandin E2'nin mikroenjeksiyonları A aktiviteyi teşvik etmek VEGF (Skold ve diğerleri 2000). Astrositoz, beyin hücrelerine verilen hasar ve müteakip onarıcı ile aktive edilir.işlemlere glial fibriller asidik proteinin ifadesi eşlik eder ( GFAP ); reaktif astrositoz ve uyarılmış ifade VEFG ardışık oluşturmakonarıcı anjiyogenez aşamaları(Salhina ve diğerleri 2000).
  • VEGF hemato-geçirgenliğini değiştiren faktörlerden biri olarak karşımıza çıkmaktadır.ensefalik bariyer ve travma sonrası beyin ödemi gelişimi. erken istila VEGF- nötrofillerin hasarlı bölgenin parankimasına salgılanması, faz ile ilişkilidir.gelişmeden önce kan-beyin bariyerinin geçirgenliğinin ihlaliödem (Chodobski ve ark. 2003). Kontüzyondan sonraki ilk 3 saatte ifade VEGF'ler astrositlerin parçaları ve reseptör aktivasyonu KDD/fikir -1 endotel vasküler hücrelerdehasarlı doku; kılcal geçirgenlikte bir artışla ilişkili bu süreçler,ödeme yol açar (Suzuki ve ark. 2003). Etkinliği engelleyebilecek araçlar VEGF'ler ve bunların reseptörleri serebral ödem tedavisi için ilgi çekicidir (bkz. inceleme Josko ve Knefel, 2003).

• belirledi VEGF Sıçan striatumunun dopaminerjik nöronlarında sentezlenir.Tek bolus enjeksiyonu VEGF uyarılmış yetişkin sıçanların striatumunadamar gelişimi; 14 günlük ventral mezensefalon hücrelerinin transplantasyonuönceden işlenmiş VEGF striatumun kesiti, küçük türlerin homojen çimlenmesine yol açmıştır.kan damarları. Parkinson patolojisi modelinde elde edilen sonuçlar,kullanma olasılığını gösterir VEGF - için nakilleri ifade etmekbeyin fonksiyonunu iyileştirmek(Pitzer ve diğerleri 2003).
  • VEGF yeteneği anjiyogenezi etkilemek, tümörlerin gelişimine katılımını açıklar vemetastaz. Diğer nörotrofik büyüme faktörleriyle birlikte ( TGF-alfa, temel FGF, PD-ECGF), VEGF belirli karsinom türlerinin oluşumu ile ilişkili(Hong ve diğerleri 2000) ve prostat tümörleri(Kollerman & Helpap, 2001). Artan seviye VEGF kan serumundabazı karsinom türlerinin tümör büyümesinin bir belirteci olarak hizmet edebilir(Hayes ve ark. 2004). Moleküler işleyiş mekanizması VEGF protein stimülasyonu ile ilişkili bcl-2 ve farelerde ve insanlarda adenokarsinom hücrelerinde apoptotik sürecin inhibisyonu(Pidgeon ve diğerleri 2001).

1.2 PLASENTAL BÜYÜME FAKTÖRÜ

(Р dantel Büyüme Faktörü, PIGF)

OG 29 kDa. İlk önce bir glioma hücre kültüründen izole edildi. Olarak ifade edildiplasenta, trofoblastları etkileyen otokrin ve daha az ölçüde kalp, akciğerler,tiroid bezi. Hipoksi oluşumunu uyarmaz Domuzcuk Bununla birlikte, hipoksi sırasındaortak ifade heterodimerler DOMUZ/VEGF -A. gelişmiş seviye PIGF ve flt-1 reseptörü hamile kadınlarda preeklampsinin bir göstergesi olarak hizmet eder(Levine ve diğerleri 2004). PIGF izoformu - 2 (MV 38 kDa), reseptör için bir ligand görevi görür VEGFR-1; PIGF'den farklı olarak. -1 heparin içerir-bağlantı alanı.