Mildronat ilacının yaratıcısı bilim adamı Ivars Kalvins, parlak zekasının bu yıl 1 Ocak'tan bu yana Dünya Anti-Doping Ajansı (WADA) tarafından kara listeye alınmasına öfkeli. Profesör, Sputnik Letonya'ya bu ilacın neden doping yapmadığını ve sporcular için hayati önem taşıdığını açıkladı.

Letonya Organik Sentez Enstitüsü'nü yöneten Ivars Kalvins'in son birkaç gündür telefonları çok kızgın; dünyanın her yerinden gazeteciler yorum almak için bilim adamına başvuruyor. Bunları anlayabilirsiniz: Ünlü tenisçi Maria Sharapova'nın ardından diskalifiye, tüm sporcu zincirini tehdit edebilir. Ve sadece Rusça değil. Ancak en ciddi darbeyi büyük olasılıkla, mildronat'ın özellikle popüler olduğu Rusya ve BDT ülkelerinden sporcular hissedecek.

Letonya ilaç sektörünün gururu

- Letonya ilaç sektörünün gururu olarak adlandırılan bu ilacın başlangıçta sporcular için değil, Afganistan'a görev yapmak üzere gönderilen askeri personel için icat edildiği doğru mu?

- Evet, Afgan askerleri bunu gerçekten kullandı ama ben bu ilacı özellikle savaşçılar veya sporcular için yaratmadım. Ana fikir, insanların yükü taşımasına nasıl yardımcı olunacağıydı. Sebebi ne olursa olsun. Askerler de bu kategoriye girer.

Yararlı olanı hoş olanla birleştirmek için, geliştirmelerimizde o dönemde bol miktarda bulunan bir kaynağa, hava savunma füzeleri için yakıta yöneldik. Yakıtın bir raf ömrü olduğu ve imha edilmesinin çok sorunlu bir olay olduğu ortaya çıktı. Bir şey bulmam gerekiyordu.

Uzun süreli stres altında rezervlerin tükenmesi sırasında insan vücuduna yardımcı olabilecek bir molekül aradığım için roket yakıtı kullanmak aklıma geldi.

Profesör gülüyor: "Elbette ilacın kendisinde roket yakıtı yok ama diyelim ki bu maddeden sentezlenen bir yapı icat ettim.

İlacın yazarı olarak Kalvins, mildronat'ın Letonya ilaç endüstrisinin gururu haline gelmesini umuyor. Bilim adamına göre ilaç 32 yıldır piyasada ama bu süre zarfında kimsenin aklına onu yasaklı maddeler listesine dahil etmek veya doping olarak adlandırmak gelmedi.

Bilim adamı ironik bir gülümsemeyle "Ama artık dünyadaki herkes böyle bir Letonya'nın ve mildronat'ın olduğunu öğrendi" diyor.

- Letonyalı bir uzman, mildronatın içindeki aktif madde olan meldonyumun, aşırı tüketilmesi halinde sağlığa zararlı olması nedeniyle yasaklı maddeler listesine dahil edildiğini zaten belirtmişti.

- Tuzu kötüye kullanırsanız büyük sağlık sorunlarınız da olur. Üzgünüz, ancak herhangi bir ilacın dozajını ihlal ederseniz, bunun zararlı bir etkisi olacaktır. Her ne kadar bir tedavi olmasa da. Çok fazla içtiğinizde sade su da zararlı olabilir. Bu, bir maddenin yasaklı listeye dahil edilmesi için bir neden değildir.

Mildronat'ın bu listede olduğunu öğrendiğimde öfke ve kızgınlık yaşadım. Dünyada yaşıyoruz kanıta dayalı tıp ve iddialar çağında değil. Eğer bunun doping falan olduğunu söylüyorsan bunu kanıtlamak zorundasın! Ve sadece bu şekilde değil, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmanın sonucu olarak.

- Bazıları mildronatın bir vitamin, hatta plasebo gibi bir şey olduğunu iddia ediyor. Peki neden zararsız "vitamin" kara listeye alındı? Bu çelişki nasıl açıklanır?

- Plasebo mu değil mi - İlacı kullananlara sormanızı öneririm. Bu tür iddialar asılsızdır. Mildronat'ın çift kör, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmalara tabi tutulduğu yer kardiyolojideydi; bu, ilacın sadece anjina pektoris üzerinde değil, üzerinde de iyi bir etkiye sahip olduğunu gösterdi.

Mildronat ilaç hücreler oksijenden yoksun olduğunda ortaya çıkan olumsuz olayları (öncelikle hücre ölümü) durdurur. İskeminin olduğu her yerde hem çekirdekler hem de sporcular için uygundur. Vücuda zarar vermeden dayanılamayacak bir yüküm olduğunu hissettiğimde bazen ben de kullanıyorum.

Aşırı yüklemeler belirli bir eşiği aştığında geri dönüşü olmayan hücre hasarı başlar ve ardından şunu görürüz: ani ölüm tamamen genç ve güçlü insanlar büyük bir kalp krizi veya felçten - doğrudan hokey sahasında veya maratonda. Ve mildronat bunu önler. Bu tür streslerden dolayı kalp kasının veya beynin zarar görmesini önler.

HAYIR verimliliği arttırmak veya dayanıklılık, iyi sağlığın genellikle kişinin çalışabilmesine yardımcı olduğunu düşünmediğiniz sürece, ilaç neden olmaz. Dolayısıyla mildronat yasağının aslında insan haklarına aykırı bir suç olduğunu savunuyorum. Sporcuların sağlıklı olma ve vücutlarını koruma hakları vardır.

- Bu skandalın ilacın popülaritesini doğrudan nasıl etkileyebileceğini düşünüyorsunuz? Örneğin maraton koşucusu olan tanıdıklarımdan biri bana mildronat yasağının ardından yaptığı ilk şeyin eczaneye koşup satın almak olduğunu söyledi. Yasaklarlarsa kesinlikle işe yaradığını söylüyor!

- Ve doğru olanı yaptı! Çünkü gerçekten işe yarıyor ama doping gibi değil (doping tanımı gereği uzun vadede vücuda zararlıdır), ama tamamen farklı bir şekilde. Vücuda zarar verebilecek bu tür aşırı yüklenmeler yaşayan her sporcuya Mildronat reçete edilmelidir! İlacımız zarar vermez, korur. Eğer Sharapova'nın spor doktoru olsaydım ona mildronatsız tek bir günü bile kaçırmamasını söylerdim.

Bilim adamına göre elbette, hangi ülkelerin hangi sporcularının mildronatı en çok kullandığına dair resmi bir istatistik yok, ancak özellikle Rusya'da ve Sovyet sonrası alanda popüler olduğu bir sır değil.

"Öyle bir bilgi aldım ki, mildronat yasaklanmadan önce sporcularda ilacın tam olarak kimde olduğu ve vücutta ne kadar olduğu gözlemleniyordu. Ayrıca en yüksek konsantrasyonun Rusya'dan gelen sporcularda olduğu belirtildi. Belli ki birilerinin aklına siyasi bir karar gelmiş. Kalvins, "Tabii ki sebebin bu olabileceğini ancak varsayabilirim" diyor.

Profesör aralarındaki rekabeti dışlamıyor tıbbi preparatlar- Mildronat nişini işgal etmek isteyen birçok insan var. Ancak şu anda ilaç kendi türünde benzersizdir ve onun yerine benzer bir alternatif bulmak zordur. Ancak Letonya Organik Sentez Enstitüsü bir yenilikle övünebilir.

"Mildronattan çok daha etkili yeni bir molekül geliştirdik. Yaklaşık 40 kat! Bu yeni nesil bir ilaç. Ama büyük ihtimalle mildronattan bile daha hızlı yasaklanacak!" profesör gülüyor.

İlacın klinik denemelerinin bu yıl yapılmasını umuyor.

"İğne üzerinde" dedikleri gibi işe yarayacak. Gerçek şu ki, kurs olarak alınan mildronatın aksine, bu ilaç neredeyse anında etki ediyor. Kalbin başlangıcından sonraki ilk iki saat içinde girerseniz saldırırsanız miyokardın yüzde 40'ını kurtarabilirsiniz. Bu ilaç bomba olacak! Ancak bu ilacın biyokimyasal prensibi mildronata benzer, "diye açıklıyor Kalvinsh.

Ölümlerin sorumlusu kim?

Ivars Kalvins'e göre, eğer küçük dozajlardan bahsediyorsak, mildronat eczanelerden reçetesiz satın alınabiliyor. Ortalama yapılı bir kişi için günde dört kapsül (250 mg) yeterlidir. Ancak daha ciddi dozlar için doktor reçetesi gereklidir.

Tarihsel olarak ilaç, Batılı sporcular tarafından da kullanılmasına rağmen, tam olarak eski SSCB topraklarında dağıtılıyordu. Bu doping skandalının siyasi bir anlamı var mı?

- Büyük ihtimalle sporda siyasetin öneminden bahsediyorum. Çok karar veriyor. Hangi kaynaklar harcandı? Veya bir sporcunun Olimpiyat altınını kazanmasından ne gibi kazançlar elde edilir? Bunun ne anlama geldiğini anlıyorsun. Yine devlet imajı. Birçok faktör var. Bu nedenle elbette herkes kendi ülkesinin müsabakaları kazanan sporcularıyla ilgileniyor.

- Mildronat'ın bu siyasi oyunlarda bir pazarlık kozu haline geldiği mi ortaya çıktı?

- Elbette!

- Bu bir utanç?

- Tabii ki çok yazık. Söyleyin bana: Yarışma alanına giren gençler arasında meydana gelecek ölümlerin sorumlusu şimdi kim olacak? Hiçbir anti-doping komitesi sorumluluk kabul etmeyecektir. İlacı yasakladılar, şimdi insanlar ölecek. Herhangi bir iddiayı kabul etmiyorlar - ilacı listeye dahil ettiler, hepsi bu.

Ama elbette protesto etmek mümkün ve gerekli. Üst düzey sporcuların da bu yasağı protesto edeceğini düşünüyorum. En çok risk altında olanlar onlar çünkü kendi sınırlarında çalışıyorlar ve artık kendilerini koruma yeteneklerini kaybetmiş durumdalar. Benim verilerime göre sporcuların yaklaşık yüzde 18'i bizim ilacımızı kullanıyordu. Büyük olasılıkla aralarında Letonyalı sporcular da var.

Yasaklı ilaçların listesi örneğin diüretikleri içerir. Peki bu ne tür bir doping, idrar söktürücü mü? Ancak en azından bir nedeni var. Yarışmadan önce alınan diüretikler bir kilogram su kaybetmenize yardımcı olacaktır. Eğer yükseğe atlamanız gerekiyorsa, o zaman anlamı açıktır. Veya astım ilaçları var. Bunlar da yasaktır, ancak bir uyarıyla. Size isim vermeyeceğim ama bazı İskandinav kayak yarışçılarının her zaman yarışmaları kazandığını biliyorum ve onların ömür boyu astım hastası oldukları ortaya çıktı.

Mildronatın mucidi bunun doping olmadığını ve sonuçları hiçbir şekilde iyileştirmediğini garanti eder. İlacın neden kara listeye alındığı ancak tahmin edilebilir.

Mildronat'ın WADA tarafından yasaklanması nedeniyle çıkan skandalla bağlantılı olarak, basında periyodik olarak mildronatın, daha doğrusu onun aktif madde meldonyum plasebodur. Profesyonel sporcularda verimliliği artırmak ve bunun sonucunda yarışmalarda herhangi bir "süper sonuç" elde etmek için mildronat alma efsanesiyle aynı şekilde bu efsaneyi de ortadan kaldırmak gerekir.

1984'ten bu yana, meldonyum uygulamasının bir dizi hastalıkta etkinliğini gösteren bir dizi çalışma yapılmıştır; koroner hastalık ve anjina pektoris. Meldonyum 30 yılı aşkın bir süredir test edildiğinden, araştırma yayın kaynakları listesinin çoğu, yetkisi onlarca yıldır çeşitli ilaçların test edilmesiyle elde edilen saygın tıbbi yayınlardır.

Meldonyum kullanmanın pratik deneyimi daha az ikna edici değildir. 30 yılı aşkın günlük madde kullanımı geçmişi tıbbi uygulama(hem sporcuların tedavisinde hem de sıradan insanların tedavisinde), midronatın plaseboyla hiçbir ilgisi olmayan oldukça etkili bir ilaç olduğu kanıtlandı.

En iyilerinden biri erken araştırma Plasebo yerine midronat, koroner kalp hastalığı ve meldonyumun bu hastalığı olan hastaların durumu üzerindeki etkisi üzerine yapılan bir çalışmanın parçası olarak yapıldı. Aldığında bu ilaç hem hastaların yaşam kalitesinde genel bir iyileşme hem de egzersiz toleransında bir iyileşme kaydedildi.

Meldonyumun, Kanada Kardiyovasküler Derneği'nin (CCS) sınıflandırmasına göre koroner arter hastalığı II ve III FC gibi hastalıklarda ilacın etkinliği üzerine yaptığı bir başka çalışma, bir plasebo grubunun gözlemini içeriyordu. Plasebo çalışmasının nelerden oluştuğunu açıklamak gerekir. Bu yaklaşımda, hastalar tedavi gruplarına rastgele atanır (buna randomizasyon prosedürü denir) ve hem çalışma ilacını hem de kontrol ilacını (yani karşılaştırma ilacı veya plasebo) alma şansı aynıdır. Meldonyum grubunda mildronat alırken hastaların nitrogliserin alma ihtiyacında azalma oldu. Ayrıca anjina atakları denekleri çok daha az rahatsız etmeye başladı. Mildronat'ın etkinliğine ilişkin şüpheler tek bir plasebo kontrollü çalışmada hayatta kalamamıştır.

Ancak "sahte ilaçlar" konusundaki tartışmalar Rus internetini sarsmaya devam ediyor. Bazıları hala plasebo kontrollü midronat testlerine inanmıyor, diğerleri ise tam tersine, birçok sporcunun düzenli olarak mildronat almaya zorlandığı gerçeğiyle kendi bakış açılarını savunarak meldonium maddesini doping olarak görüyor.

Her Rus eczanesinde bulunan bu popüler ilaca olan ilginin artmasının, WADA'nın sporcuların kullanması yasaklanan doping ilaçları listesine girmesinden kaynaklandığını hatırlayın.

1 Ocak 2016'dan bu yana doping testlerini geçemeyen birçok profesyonel sporcu müsabakalardan çekilmek zorunda kaldı. Sporcuların yüzde 90'ı Sovyet sonrası bölgede yaşıyor. Avrupa'da mildronat pratikte bilinmiyor, ancak SSCB ile yakın ilişkileri olan bazı doğu bölgelerinde ABD'de hiç bilinmiyor çünkü. satış izni yok (piyasanın ilaca ihtiyacı yoktu, bu nedenle meldoniumun yaratıcıları hiçbir zaman lisans aramadı).

Durum meldonyumun kökeni ile açıklanıyor - Sovyet Letonya'da elde edildi. 2000'li yıllarda satış pazarı Çin, Bulgaristan, Arnavutluk, Moğolistan ve Kosova'yı kapsayacak şekilde genişletildi, ancak Rusya mildronat tüketiminde rekor sahibi olmaya devam etti. Bu nedenle hem meldonyumun doping listesine dahil edilmesinin hem de mildronat plasebonun ani duyurularının doğası gereği politik olduğu yönündeki şüpheler haklı görülebilir.

Kimyasal yapısına göre, mildronat - 3-(2, 2, 2-trimetilhidrazinyum) propiyonat - karnitinin doğrudan öncüsü olan γ-butirobetain'in yapısal bir analoğudur. Mildronat'ın spesifik aktivitesi, karnitine bağımlı FA oksidasyonunu inhibe etme, karnitin içeriğini ve miyokarddaki metabolik olarak aktif fraksiyonunu (açilkarnitin) azaltma yeteneğinden kaynaklanmaktadır. Aşağıdaki olası ilaç etki mekanizmaları önerilmiştir (Simkhovich B.Z. ve diğerleri, 1986, 1990, 1991):

rekabetçi olmayan bir tipte y-butirobetain hidroksilaz aktivitesinin inhibisyonu; katalize eden enzimi inhibe ederek son aşama karnitin biyosentezi - γ-butirobetain, mildronatın hidroksilasyonu, karnitin seviyesini azaltır ve böylece uzun zincirli asilkarnitin ve asil-CoA birikimini önler;

açilkarnitin birikiminin engellenmesi için ek bir mekanizma görevi gören, karnitin asiltransferaz aktivitesinin rekabetçi bir tip tarafından inhibisyonu;

FA-asil-CoA'nın "aktif formunun" oluşumunu katalize eden asil-CoA sentetaz aktivitesinde bir azalma.

Sitozoldeki karnitin konsantrasyonunun azalmasıyla birlikte, yağ asitlerinin mitokondriye taşınma hızı da azalır, bu da halihazırda üretilmiş ATP'nin sitozole taşınmasının restorasyonuna katkıda bulunur. Sitozoldeki yağ asitlerinin konsantrasyonundaki artış, hücreye yağ asitlerinin oksidasyonunun bir nedenden dolayı imkansız olduğuna dair bir tür sinyaldir. Vücut böyle bir sinyale glikoz oksidasyon mekanizmalarını açarak yanıt verir.

Mildronatın etki mekanizmasının deneysel olarak doğrulanması, mildronatın profilaktik olarak on günlük bir şekilde uygulanmasının, izole edilmiş perfüze edilmiş bir sıçan kalbinde aerobik glikoz oksidasyon sürecinin bozulmasını büyük ölçüde önlediğini gösterdi. Aynı şey in vivo olarak da gözlenir. Bu nedenle, köpeklerde miyokard enfarktüsü modelinde profilaktik olarak 10 günlük bir mildronat uygulaması, miyokardın iskemik bölgesinde laktat birikimini %50'den fazla azaltır. Bu, mildronatın miyokardın iskemik bölgesinin asidozunu önlediğini gösterir (Kalvinysh I.Ya., 2001).

İzole edilmiş bir sıçan kalbi üzerinde, hem mildronatın hem de insülinin etkisi altında kardiyak stimülasyonun neden olduğu iskemi sırasında miyokardın fonksiyonel kapasitesini korumak için ana enerji kaynağının glikoz oksidasyonu olduğuna dair kanıt elde edildi (bir ön incelemeden sonra). gün mildronat uygulaması).

Normalde enerji yükü potansiyeli (ECP) birliğe yakındır; bu, miyokarddaki makroerjik fosfatlar arasında hakim olanın ATP olduğu anlamına gelir. İskemik bölgede bu gösterge keskin bir şekilde azalır (yaklaşık% 35 oranında). Aynı zamanda, mildronat ile tedavi edilen hayvan grubunda, miyokardın iskemik bölgesindeki hücrelerin enerji potansiyeli neredeyse tamamen korunmuştur.

Mildronat'ın aerobik glikoz oksidasyon döngüsünün en önemli enzimlerinden her ikisini de aktive ettiği tespit edilmiştir (Shutenko Zh.V. ve diğerleri, 1991 a, b):

oksidasyon sürecinde yalnızca glikozu değil aynı zamanda diğer heksozları da içeren hekzokinaz;

Krebs döngüsünde şekerlerden oluşan piruvatı içeren piruvat dehidrojenaz, böylece laktat oluşumunu (asidoz) önler.

Mildronatın etkisi altında sadece bu enzimlerin aktivitesinin artmadığı, aynı zamanda biyosentezlerinin de indüklendiği vurgulanmalıdır. Kardiyomiyositlerdeki bu önemli enzimlerin sayısı artar.

Mildronat, ilacın on günlük uygulanmasından sonra gammabu terobetain'in karnitine dönüşümünü geri dönüşümlü olarak inhibe eder.

Deneyde mildronatın biyokimyasal farmakodinamiği hakkında önemli miktarda veri toplanmıştır. Böylece, farelere mildronat (50 mg/kg, intraperitoneal olarak, 10 gün) uygulandığında, miyokarddaki serbest karnitin konsantrasyonu %42 oranında, 150 mg/kg dozunda uygulandığında ise %70 oranında azalır. İkinci durumda asitte çözünmeyen asilkarnitin konsantrasyonu %84 oranında düşer. Yağlı diyetle beslenen sıçanlarda ilacın uygulanması, 14C-palmitik asidin oksidasyonunu sırasıyla %16 ve %50 oranında inhibe eder (Simkhovich B.Z. ve diğerleri, 1985, 1987 ve 1991; Shutenko Zh.V. ve diğerleri). ., 1991 a, b;), artan ATP miktarını etkilemez ve miyokarddaki laktat konsantrasyonunu azaltır (Simkhovich B.Z. ve diğerleri, 1987 a). Beyaz farelere uygulandığında ilaç, miyokarddaki seviyelerini etkilemeden kan serumundaki FFA konsantrasyonunu neredeyse iki katına çıkardı; bu da görünüşe göre kandan alımlarının sınırlı olmasından kaynaklanıyor. Miyokarddaki trigliseritlerin içeriği artma eğilimindedir (1,25 kat); bu, tabii ki mildronat uygulaması koşulları altında FFA fazlalığına yanıt olarak telafi edici bir reaksiyon olarak düşünülebilir (Shutenko Zh.V. ve diğerleri, 1988). ). Açlığa maruz bırakılan sıçanlar üzerinde yapılan deneylerde, bir uygulama süreci sırasında mildronatın hem karnitine bağımlı ketogenezde (açlık) hem de karnitinden bağımsız keton cisimciklerinin oluşumunda (karnitin-bağımlı ketonların inhibisyonu koşulları altında oktonoat yüklemesi) antiketogenik bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. kısa ve orta zincirli yağ asitlerinin bulunduğu mildronata bağlı ketogenez. Bu etkiler düzeltmede faydalı olabilir patolojik durumlar ketogenezde bir artış (obezite, diyabet) eşlik eder (Simkhovich B.Z. ve diğerleri, 1987 b).

Langendorf'a göre perfüze edilen sıçanların kalbinin korunması, kasılma fonksiyonunun ihlaline yönelik bir engel, yalnızca mildronatın kullanımıyla belirtilmiştir. Mildronat'ın 50-150 mg / kg'lık dozlarda profilaktik uzun süreli uygulanması, serbest karnitin konsantrasyonunda daha belirgin bir düşüş ve AMP yokluğu arka planına karşı isadrinin (asilkarnitin birikimi, ATP içeriğinde azalma) neden olduğu miyokardiyal metabolizma bozukluklarını önler. ve laktat birikimi. Bununla birlikte, yağ asitlerinin metabolik aktivasyonunun membranotropik ürünlerinin hepatositler ve kardiyomiyositler üzerindeki zararlı etkisi zayıflar; bu, isadrin ile uyarılmış CPK - MB izoformu ve LDH'nin kana salınmasının olmamasıyla doğrulanır. Miyokard enfarktüsü geçiren hayvanlarda mildronat, miyokard ve eritrositlerdeki lipid peroksidasyonunu inhibe eder (malondialdehid, dien konjugatlarının seviyesini azaltır), toplam antioksidan aktiviteyi arttırır, Ca2+ - Mg2+ - ATPaz, alkalin fosfataz, kreatinin aktivitesini geri yükler. fosfokinaz, onarıcı süreçleri arttırır (Boitsov V.A., 2003).

Mildronat'ın FFA ve karnitin metabolizması üzerindeki etkisinin doğası ve ayrıca iskemik miyokardın biyokimyası göz önüne alındığında, ilacın bu tip patolojide kullanılması uygun görünüyordu (Shutenko Zh.V. ve diğerleri, 1988).

Böylece, mildronat (250 mg/kg, intraperitoneal, 10 gün) ile tedavi edilen tavşanlarda, üç dakikalık oksijenasyon sırasında hipoksiye maruz kalmanın ardından, izole edilmiş kulakçıklarda başlangıç ​​kasılma kuvveti gelişti. Kontrol grubundaki hayvanlarda bu kuvvet, tüm gözlem süresi boyunca başlangıçtaki kuvvetten daha düşüktü (Simkhovich B.Z. ve diğerleri, 1985).

İlaç, Langendorff perfüze edilmiş sıçan kalbini, iskemi ve uzun süreli palmitik asit maruziyetinin neden olduğu kasılma fonksiyonundaki hasardan korudu. Aynı zamanda, palmitat ile iskemik sonrası perfüzyon sürecinde, mildronat ile tedavi edilen sıçanların kalbinin gevşeme hızının restorasyonu, kontrole kıyasla tüm gözlem periyotları boyunca önemli ölçüde daha belirgindi. İlacın etkisi yalnızca hayvanlara uygulanan kür ile ortaya çıktı ve perfüzata doğrudan enjeksiyonla gözlenmedi (Simkhovich B.Z. ve diğerleri, 1990).

Mildronat, patogenez ve tezahürlerde insan hastalığına en yakın olan isadrin miyokard hasarında kardiyoprotektif etkiyi doğruladı (Temnaya E.V., 1990). Mildronat'ın sıçanlara ön uygulanması, isadrinin neden olduğu miyokardiyal metabolizma bozukluklarını önler: serbest karnitin konsantrasyonunda daha da belirgin bir düşüşün arka planına karşı asilkarnitin birikmesi ve ATP içeriğinde azalma, AMP ve laktat birikimini önler. İlacın kardiyoprotektif dozlarının (50-150 mg / kg) etkisi altında miyokarddaki karnitin içeriği, asilkarnitin konsantrasyonunda% 56'lık bir azalma ve FFA konsantrasyonunda bir artış ile (% 70 oranında) azalır. miyokardın %80 oranında azalması (Simkhovich B.Z. ve diğerleri, 1985, 1991).

Böylece, mildronatın etkisi altında, miyokarddaki FFA konsantrasyonu daha da artarken, serbest karnitin içeriği de sınırlanır. Bu durumda, kan serumundaki FFA seviyesindeki bir azalmanın gösterdiği gibi, karaciğerde FFA metabolizmasının yoğunlaşması mümkündür. Bununla birlikte, FA metabolik aktivasyonunun membranotropik ürünlerinin hepatositler ve kardiyomiyositler üzerindeki zararlı etkisi zayıflar; bu, kanda isadrin tarafından uyarılan CPK-MB izoformu ve hepatik LDH'nin yokluğuyla doğrulanır (Simkhovich B.Z. ve diğerleri, 1986). .

Diğer FFA beta-oksidasyon inhibitörleriyle karşılaştırıldığında mildronatın bir takım avantajları vardır. Örneğin, oksifenisinden farklı olarak ilaç, miyokardda FFA, trigliserit ve kolesterol birikmesine neden olmaz. Mildronat kullanımına, oksiran-2-karboksilik asit türevlerinin etkisi altında sabitlenen kalpte uzun zincirli asil-CoA ve asilkarnitin birikimi eşlik etmez (Simkhovich B.Z. ve diğerleri, 1986).

Çalışmalarımız, mildronatın, skarlaşma aşamasında isadrin miyokard enfarktüsü geçiren sıçanların miyokardiyumunun enerji metabolizması üzerindeki yararlı etkisini ortaya koymuştur (Temnaya E.V., 1990; Dark E.V. ve diğerleri, 1990). Bu patolojiye sahip hayvanlarda, enerji metabolizmasında önemli değişikliklerle kendini gösteren metabolik bozukluklar gözlendi - ATP, ADP ve AMP seviyesinde bir azalma, adenil nükleotidlerin miktarı, nikotinamid koenzimlerinin toplam içeriğinde bir azalma nedeniyle oksitlenme seviyesinde bir azalma ve indirgenmiş formlarda bir artış. Mildronatın etkisi altında (50 mg/kg, kas içi, 21 gün), hayvanların miyokardında adenil sisteminin tüm bileşenlerinin seviyesi ve bunların toplamı arttı, nikotinamid koenzimlerinin oksitlenmiş formlarının oranı arttı ve azaldı - azaltılmış formlar .

Miyokardiyal enerji metabolizmasında isadrin kaynaklı bozuklukların önlenmesinde mildronatın etkinliği, glikoz-6-fosfat ve piruvat içeriğindeki bir azalmayla kanıtlandığı gibi, proton alıcılarının salınmasına bağlı olarak glikolizde telafi edici bir artışla açıklanabilir. Benzer bir etki, serbest karnitin konsantrasyonunda önemli bir azalmayla (%36 - 60 oranında) ortaya çıktı (Good Y.K ve diğerleri, 1995). Mildronat etkisi altında FFA kullanımındaki azalmaya, normoksik koşullar altında, sıçan lenfositlerinde süksinat oksidaz oksidasyon yolunun aktivasyonu eşlik eder; bu, süksinat dehidrojenaz ve glikoz-6-fosfat dehidrojenaz aktivitesinde bir artışla kendini gösterir. ve hipoksik koşullar altında - LDH aktivitesinde bir artışla birlikte glikolizin baskın aktivasyonuyla (Serebrovskaya T.V. ve ortak yazar, 1991). Yazarlara göre (Serebrovskaya T.V. ve diğerleri, 1991), mildronatın antihipoksik etkisi, endojen karnitinin sentezini inhibe etme ve dolayısıyla doku oksijen talebinde bir azalmaya yol açan FFA'nın karnitine bağımlı oksidasyonunu inhibe etme kabiliyetinden kaynaklanmaktadır. . Dolaşım oluşumunda serebral hipoksi bulunan sıçanlara tek bir mildronat (40 mg/kg) verilmesi, nörolojik bozuklukların ciddiyetini ve bunların EEG belirtilerini önemli ölçüde azalttı (Baranchikova N.V. ve diğerleri, 1991).

Daha ileri çalışmalar mildronatın antioksidan özelliklerini ortaya çıkardı. Isadrin miyokard enfarktüsünde lipid peroksidasyon süreçlerinin aktivasyonunun - miyokarddaki dien konjugatları (DC) ve malondialdehit (MDA) seviyesinde önemli bir artış, toplam antioksidan aktivitede (AOA) bir azalma - etkili bir şekilde önlendiği bulunmuştur. mildronat uygulanması. İlaç, fazlalığı lipit peroksidasyonunu uyaran nikotinamid koenzimlerinin indirgenmiş formlarının seviyesini azaltma yeteneği ile ilişkili olan DC, MDA konsantrasyonunu azalttı. İlacın yağ asitleri ve bunların membrana toksik deterjan metabolitlerinin değişimi üzerindeki inhibitör etkisi sonucunda AOA indeksi %20 arttı. Lipid peroksidasyonunun aktivasyonuna bağlı olarak %29 oranında artan kandaki kolesterol düzeyi %21 oranında azaldı.

Miyokard metabolizmasının normalleşmesine, T dalgasının normalleşmesiyle kendini gösteren kalbin biyoelektrik aktivitesinin pozitif dinamikleri eşlik etti ve segment S-T R dalgasının büyümesi (Demnaya E.V., 1990; Dark E.V. ve diğerleri, 1990).

Adrenalin miyokardiyal distrofisi olan sıçanlarda mildronat, eritrositlerdeki lipit peroksidasyonunun yoğunluğunu azalttı (bu, MDA ve DC seviyesinde bir azalma ile kendini gösterdi), aktiviteden %11 daha yüksek olan Ca2+ -ATPase aktivitesini eski haline getirdi. kontrol hayvanlarının toplam Ca2+, Mg2+ -ATPase aktivitesinde hafif bir azalma ile Mg2+ -ATPase aktivitesini inhibe etti (buna Ca2+ için pasif membran geçirgenliğini normalleştirme eğilimi eşlik etti), restorasyonu etkiledi alkalin fosfataz, kreatin fosfokinaz ve süksinat dehidrojenazın aktivitesinin belirlenmesi. İlacın belirtilen etkisi, bilinen antioksidan a-tokoferolünkinden daha güçlüydü ve kasılma liflerinin durumunda bir iyileşme, sağlam mitokondri sayısında bir artış ve hücre içi onarıcı işlemlerde bir artış eşlik ediyordu (Grushko V.S. , 1990). Yeterli bir modeli eritrosit membranları olan kardiyomiyositlerin ATPazlarının işleyişinin, mildronatın etkisi altında normalleştirilmesi, tam bir diyastol ve miyokardın fonksiyonel aktivitesinin geri kazanılması için uygun koşulların yaratılmasına katkıda bulunur.

İlacın kronik spesifik olmayan akciğer hastalıkları (KOAH) olan beyaz sıçanlara uygulanmasının, miyokarddaki histamin rezervlerinin, özellikle de tükenmiş olan bağlı fraksiyonunun korunmasına katkıda bulunduğu tespit edilmiştir (Radlovskaya Z.T. ve diğerleri, 1990). KOAH gelişimi sırasında (mildronat biyolojik olarak bununla ilgili olarak kurtarıcı özelliklere sahip değildir) aktif madde, kesirlerinin oranını normalleştirir). İlacın bu özellikleri, gelişimi sırasında kana histamin ve diğer biyolojik olarak aktif maddelerin alımının arttığı KOAH tedavisinde önemlidir.

Mildronat'ın koroner kan akışı üzerindeki etkisine ilişkin deneysel çalışmalar (Savchuk V.I. ve diğerleri, 1991), köpekler üzerinde yapılan akut bir deneyde, ilacın (0.01 - 0.06 mg / kg) sol koronerin sirkumfleks dalına sokulduğunu buldu. arter, sabit perfüzyon kan basıncında koroner kan akışının hacimsel hızını ve koroner sinüs kanındaki pO2'yi arttırdı. Bu durum koroner kan akımının hacimsel hızındaki artışın nedeninin koroner arterlerin aktif dilatasyonu olduğunu düşündürmektedir.

Frantsuzova S.B., Antonenko L.I. tarafından yürütülen araştırma. ve Arshinnikova L.L. (1996a), pulmoner kalp yetmezliği ve pulmoner dolaşım hipertansiyonu modeli olan köpekler üzerinde yapılan kronik bir deneyde, ilk kez mildronatın (50 mg/kg vücut ağırlığı, 3 hafta boyunca intramüsküler olarak) belirgin ve baskın bir etkiye sahip olduğunu gösterdi. Pulmoner dolaşımda kan dolaşımı. İlaç, pulmoner hipertansiyon sendromunu ortadan kaldırmaya yardımcı olur, sistolik (% 28) ve diyastolik (% 47) basıncı azaltır. pulmoner arter toplam pulmoner ve pulmoner arter direncinin yanı sıra sırasıyla %52 ve %44 oranında. Direncin azaldığı durumlarda akciğer damarları mildronat, kalbin sağ ventrikülünün çalışmasını optimize etti (aşırı yükü %40 oranında azaltarak). Postkapiller kapasitif yatağı etkileyen mildronat, prekapiller dirençli yatakta gözle görülür bir değişiklik olmaksızın kalbe kan akışını önemli ölçüde sınırladı (merkezi venöz basınçta bir azalma - CVP% 37) ve bu nedenle, art yük pratikte değişmedi (güvenilmez bir azalma) toplam periferik direnci %15 oranında azalttı.

Mildronat etkisinin bir özelliği, esas olarak pankreası etkileyen negatif inotropik etkidir. İlacın etkisi altında pankreasın kasılma aktivitesinin hem güç (maksimum basınç) hem de hız (+dp/dt max) parametrelerinde azalma görüldü. Pankreasın gevşeme özelliklerindeki azalma (-dp/dt max), mildronatın aşağıdakilerden birini ortadan kaldıramadığını gösterdi. erken belirtiler kalp yetmezliği - "eksik" diyastol sendromu.

İlacın LV fonksiyonu üzerinde anlamlı bir etkisi yoktu. Farmakoterapi sonrasında kalbin pompalama işlevi önemli ölçüde değişmedi, ancak mildronatla tedavi edilen hayvanlarda IOC'de (% 25 oranında) bir artışa ve kalp fonksiyonunda bir iyileşmeye (kardiyak debide artış) doğru tek yönlü bir eğilim ortaya çıktı. %25 oranında, RILI - %38 oranında.

Mildronat'ın pankreasın miyokardiyumu üzerindeki negatif inotropik etkisinin mekanizmasını incelemek için, bunun elektrikle uyarılan preparatların izometrik kasılmasının ana parametreleri üzerindeki etkisi 10 -7 ila 10 -4 mol/l konsantrasyon aralığında incelenmiştir. sıçan kalbinin izole papiller kası. Krebs solüsyonu (kontrol) ile perfüze edilen sağlam izole papiller kaslardan elde edilen başlangıç ​​parametreleri %100 olarak alındı.

İncelenen tüm mildronat konsantrasyonlarının etkisi altında, geliştirilen maksimum kasılma kuvvetinde önemli bir azalma tespit edildi (Tablo 3). 10-4 mol/l ilaç konsantrasyonunda bu göstergede önemli (%48 oranında) bir azalma kaydedildi.

Maksimum izometrik kasılma kuvvetine (VDM) ulaşma süresi aslında perfüzattaki ilacın hem minimum (10 -7 mol/l) hem de maksimum (10 -4 mol/l) konsantrasyonlarında kontrol değerinden farklı değildi. . Sadece 10-6 mol/l konsantrasyonunda, kontrole kıyasla indekste önemli (%23,2) bir azalma gözlendi. Üstelik yalnızca bu konsantrasyonda yarı gevşeme süresi (SLR) önemli ölçüde (%15 oranında) azaldı (Frantsuzova S.B. ve diğerleri, 1996 a).

Böylece, mildronatın izole edilmiş bir sıçan papiller kasının izometrik kasılma ve gevşeme kinetiği üzerindeki etkisi incelenirken, maksimum gelişmiş kasılma kuvveti üzerindeki olumsuz etkisi tespit edildi. İlacın perfüzatta 10-6 mol/1 konsantrasyonunda kasılma zaman göstergelerinde bir azalma gözlenir. Elde edilen veriler mildronatın doğrudan negatif inotropik etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Bu, bu etkinin düzelticileriyle, özellikle hem glikosidik hem de glikosit olmayan nitelikteki kardiyotonik ajanlarla kombinasyon halinde kullanılmasının uygun olduğunu düşünmek için sebep verir.

Laboratuarımızda Arshinnikova L.L. tarafından pulmoner kalp yetmezliği ve pulmoner dolaşım hipertansiyonu modeli olan köpekler üzerinde yapılan deneylerde, bu patolojiye sahip hayvanlarda farmakoterapinin mildronat ve strophantin ile kombine edilmesinin olumsuz sonuçlardan kaçındığı gösterilmiştir (Arshinnikova L.L., 2001). ilaçların her biri ile monoterapi (kullanılan deneysel model koşullarında strophantin etkisi altında mildronatın negatif inotropik etkisinin ortadan kaldırılması ve pulmoner arterdeki artan basıncın ortadan kaldırılması). Bu sonuçlar, KOAH'ta SMC'nin neden olduğu pulmoner kalp yetmezliğinin kardiyak glikozitler kullanılarak gerçekleştirilen kompleks tedavisine mildronatın dahil edilmesini önermemizi sağlar.

Mildronat farmakodinamiğinin özelliklerini anlamak için büyük ilgi çekici olan, ilacın kalpteki ve diğer hayati organlardaki enerji metabolizmasının parametreleri üzerindeki etkisine ilişkin verilerdir. LSN ve SMC modeline sahip köpekler üzerinde yapılan deneylerde (yukarı bakınız), hayati organlardaki adenil nükleotidlerin içeriği açısından mildronatın, kalbin ve akciğerin sağ ventrikülünün metabolizmasını optimize etme yeteneğine sahip olduğu bulunmuştur. adenil sisteminin tüm bileşenlerinin içeriğini artırarak enerji eksikliklerini (LSN'de tespit edilen) ortadan kaldırır (Frantsuzova S.B. ve diğerleri, 1996 b).

Aynı zamanda, ilacın sol ventrikülün biyoenerjetik süreçleri üzerinde pratik olarak hiçbir etkisi yoktur ve karaciğerdeki makroerg miktarını önemli ölçüde azaltır.

Deneyde mildronatın LHF'de sağ ventriküler miyokardın enerji alışverişi sürecini düzeltmedeki yüksek yeteneği, pulmoner vazodilatasyona, pulmoner hipertansiyonun ortadan kaldırılmasına ve buna bağlı olarak pulmoner dolaşıma ilişkin vazoaktiviteye bağlı olabilir. sağ ventrikülün aşırı yüklenme derecesinde azalma. Bu sayede ikincisi daha fazla çalışır optimum mod Büyük olasılıkla enerji oluşumu süreçlerini yoğunlaştıran, makroerglerin yeniden sentezini ve bozunmasını dengeler.

Akciğerlerin hemodinamik yükünün de enerji alışverişi üzerinde olumlu bir etkisi olması mümkündür.

Eritrosit membran modelinde, mildronat uygulamasının eritrositlerin ozmotik direncine göre biyomembranların geçirgenliği üzerinde olumlu bir etkisi olmadığı gösterilmiştir (Antonenko LI ve diğerleri, 1992). Bu ilacın etkisi altında hücre geçirgenliğinde (LSN ile karşılaştırıldığında) ilave bir artış vardır. Özellikle, %0,5'lik NaCl çözeltisinde, mildronat uygulamasından sonra köpeklerin eritrositlerinin hemoliz seviyesi, LSN'deki seviyeyi %128, %0,45'lik çözeltide %71 ve %0,4'te %42,2 oranında aştı. .

Mildronatın eritrosit membranlarının geçirgenliği üzerinde olumlu bir etkisinin bulunmaması, mildronatın bir referans membran stabilizatörü olan antioksidan a-tokoferol ile birleştirilmesinin uygun olduğu sonucuna varılmasını mantıklı kılmaktadır.

Sol koroner arterin sirkumfleks dalının stenozu ile kedilerde akut kalp yetmezliği (AHF) modellenirken, mildronatın ön uygulamasının AHF gelişimini önlediği, sol ventrikülün kontraktilitesinde bir azalmayı önlediği, sol ventriküldeki diyastol sonu basınçtaki değişikliklerin ciddiyeti, kalp atış hızını bir miktar yavaşlattı ve kan basıncını düşürdü, bu da genel olarak ana hemodinamik parametrelerin stabilizasyonuna katkıda bulundu (Savchuk V.I. ve diğerleri, 1991).

Ayrıca ilacın, zayıflatıcı fiziksel efora karşı bir adaptojen olarak özellikleri de gösterilmiştir. Böylece, mildronatın eklenmesi, farelerin koşu bandında koşma süresini başlangıç ​​seviyesine kıyasla %290 - 325 oranında artırdı. Mildronat kürü uygulamasının neden olduğu fiziksel performans üzerindeki gecikmiş etki 7 güne ve 4 güne kadar sürmüştür. maksimuma yakın bir seviyede tutuldu (L- ve DL-karnitinin benzer etkilerini aşarak (Portugalov S.N., Maslov I.V., 1991).

Mildronat'ın metabolitotropik bir kardiyoprotektör olarak etki mekanizmasının özellikleri ve deneysel çalışmalarda yüksek etkinliği nedeniyle, ilaç yaygın olarak kullanılmaktadır. klinik uygulama. Başlangıçta mildronat, dayanıklılığı artırmak ve yoğun fiziksel efordan sonra iyileşme sürecini hızlandırmak için kullanıldı. İlacın bir antrenman kampında (kürek çekme) sporcular tarafından alınmasına dayanıklılık ve hızda bir artış eşlik etti kurtarma süreçleri NEFA, trigliseritler, toplam lipitlerin kan seviyesinde bir artış, hem istirahatte hem de egzersiz sonrasında laktat ve üre içeriğinde bir azalma ile kaydedilen önemli miktarda fiziksel aktivite ile. Aynı zamanda toplam protein düzeyi deney grubunda artarken kontrol grubunda azaldı (Voronina LN, 1991).

Mildronatın kardiyoprotektif ve anti-iskemik özelliklerinin varlığı, birçok çalışmaya konu olan koroner kalp hastalığı olan hastaların tedavisinde klinikte kullanımını belirlemiştir. Bu nedenle efor anjinalı hastalarda mildronat monoterapisine, 5-7. günlerde gelişen belirgin bir antianjinal etki eşlik etmiştir. ve maksimum 14 gündü. Anjina ataklarının sayısında ve süresinde azalma, nefes darlığında azalma, günlük nitrogliserin alımında azalma, orta derecede hipotansif etki ve istirahatte kalp atış hızında artış eğilimi vardı. Bu, standart bir yükün arka planına karşı, oksijen tüketiminde ve miyokardın kasılma aktivitesinde bir azalma ve daha yüksek güçte bir yük seviyesinde ikincisinde bir artışla kendini gösteren pozitif bir spiroveloergometrik gösterge dinamiğine yol açtı. kas çalışmasının oksijen maliyetinde ve miyokardiyal enerji maliyetleri endeksinde azalma olarak. Bu değişimler, egzersiz sırasındaki oksijen dengesizliği derecesindeki bir azalma ve anaerobik çalışma eşiğindeki bir artışla birleştirildi (Dudko V.A. ve diğerleri, 1989; Sakharchuk I.I. ve diğerleri, 1989).

Koroner arter hastalığı olan çoğu hastada tek bir mildronat enjeksiyonundan sonra, atım hacmindeki artışa bağlı olarak kalp debisi artarken, kalp hızı pratikte değişmeden kaldı. Tedavi süresince şok ve kardiyak indeksler, ilacın antianjinal etkisinin gelişmesiyle örtüşen normal altı değerlere düştü. Çoğu durumda, tedaviden sonra, mildronatın damar genişletici özellikleriyle ilişkili olan hacimsel kan akış hızında bir artış tespit edildi (Olbinskaya L.I., Golokolenova G.M., 1990). İlaç toleransı arttırdı fiziksel aktivite, egzersiz sırasında yapılan iş miktarını, kalp atım hızını ve sistolik kan basıncını arttırdı ve nihai kan basıncı değişmedi (Savchuk V.I. ve diğerleri, 1991).

Kalp yetmezliği ile komplike olan kronik koroner arter hastalığı olan hastalardaki radyokardiyografik parametreler, mildronatın merkezi ve periferik hemodinamikler üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu göstermiştir: felç ve kalp göstergeleri artmış, periferik kan akışı azalmış, OPS azalmıştır. İÇİNDE gaz bileşimi arteriyel kanda, CO2 geriliminin dinamiklerine ilişkin göstergelerin yokluğunda, pO2'yi (başlangıçta hipoksemi ile) artırma eğilimi vardı, gerçek bikarbonatların içeriğinde bir azalma vardı. Mildronat normalleştirilmiş nitrojen metabolizmasının yanı sıra Ca 2+ - ve Mg 2+ -ATPase aktivitelerinin tanıtılması. İlacın belirgin bir antioksidan etkisi, eritrosit membranlarındaki LPO aktivitesinde bir azalma ile ortaya çıktı (Grushko V.S., 1990; Sakharchuk I.I. ve diğerleri, 1990). Mildronat, görünüşe göre dolaşımdaki kandaki genç eritrosit havuzundaki artışa bağlı olarak asit hemolizine karşı artan dirençle birlikte kandaki eritrosit sayısını arttırdı ve nitropreparasyonların bazı olumsuz etkilerini ortadan kaldırdı (Artyukh V.P. ve diğerleri, 1991; Sakharchuk). I.I. ve diğerleri, 1991).

CIHD'li hastalar tarafından uzun süreli mildronat kullanımı, glikoliz geriliminde bir azalmaya katkıda bulundu; bu, toplam LDH aktivitesinde bir azalma, aktive edilmiş aerobik süreçlerle ifade edilirken, oksidasyon ve fosforilasyonun konjugasyonunu artırarak enzimatik aktiviteyi optimize etti. lenfosit dehidrojenazların (Sakharchuk I.I. ve diğerleri, 1990).

Takip verileri, ilacın bir kalp koruyucu olarak yüksek etkinliğini doğruladı; bu, geleneksel farmakoterapi alan hastalarla karşılaştırıldığında tekrarlayan miyokard enfarktüsü insidansını 9,2 kat azalttı (Sakharchuk II ve diğerleri, 1990).

Dönemde miyokard enfarktüsü geçiren hastalara mildronat atanması sanatoryum-resort rehabilitasyonu geleneksel tedavinin arka planına karşı (Temnaya E.V., 1990; Dark E.V. ve diğerleri, 1990) kan kolesterol düzeylerinde, β-lipoproteinlerdeki kolesterolde ve aterojenite indeksinde önemli bir düşüşe, oksitlenmiş bir artışa ve azaltılmış nikotinamid formlarında bir azalmaya neden oldu koenzimler, birincil ve ikincil lipit peroksidasyon ürünlerinde hafif bir azalma ve pozitif dinamiklerle ilişkili olan antioksidan korumada bir artış klinik bulgular. Bu olumlu etkiler, mildronat ve a-tokoferol kombinasyonuyla önemli ölçüde arttırıldı; bunların ortak uygulaması, ilaçların çeşitli patogenez bağlantıları üzerindeki tamamlayıcı etkisine dayanan etkilerin üst üste toplanmasına yol açtı. Bu farmakoterapi şeması oldukça etkilidir, enerjiyi normalleştirir ve Lipid metabolizması kalp kası, trofizmi iyileştirir ve miyokarddaki iskemik belirtilerin şiddetini azaltır, skarlaşma süreçlerini olumlu yönde etkiler. Klinik olarak bu, hastaların genel durumlarında, psiko-duygusal alanlarında, canlılıklarında, günlük nitrogliserin tüketiminde bir azalma, egzersiz toleransında bir artış ve EKG parametrelerinin pozitif dinamiğinde önemli bir iyileşme ile kendini gösterdi (Dark E.V., 1990). ; Dark E.V. ve diğerleri, 1990).

Mildronatın bir immünomodülatör olarak özellikleri özellikle ilgi çekicidir. Bu nedenle, CIHD hastalarında, ilaçla tedavi sürecinden sonra hücresel (T sisteminin toplam değerleri ve T yardımcı ve T baskılayıcı popülasyonların oranı) ve humoral bağışıklığın (seviye) ana göstergeleri a-globulinlerin, dolaşımdaki komplekslerin, antimiyokardiyal antikorların titrelerinin) normalize edilmesi (Dark E.V., 1990).

Arka son yıllar Koroner arter hastalığı olan hastalarda kronik kalp yetmezliğinde (KKY), enfarktüs sonrası erken dönemdeki hastalarda kronik kalp yetmezliğinde, stabil anjina pektorisli vb. hastalarda mildronatın klinik etkinliğini doğrulayan önemli sayıda yayın ortaya çıkmıştır.

KKY tedavisinde modern ve umut verici bir eğilim, doğrudan inotropik etkisi olmayan, hücre düzeyinde sitoprotektif ve doğrudan metabolik etkiye sahip olan ve ATP'yi optimize ederek miyokard çalışmasının etkinliğinin artmasına katkıda bulunan ilaçların kullanılmasıdır. Daha az oksijen tüketimi ile kardiyomiyositlerin mitokondrisinde sentezlenir.

Çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, paralel, randomize bir çalışmanın parçası olarak, fonksiyonel sınıf II kalp yetmezliği olan 120 hastada mildronatın klinik etkinliği ve güvenliği, digoksin ile karşılaştırılarak incelenmiştir. kronik formlar koroner kalp hastalığı (Karpov R.S. ve diğerleri, 2000; Scarda I. ve diğerleri, 2001). Plasebo ile karşılaştırıldığında, mildronat (1 - 1.5 g / gün) tedavisinin arka planına karşı, klinik etkinliğin genel değerlendirmesi artar (% 42 oranında), sol ventrikülün kasılma aktivitesi artar, fiziksel performans artar (artış) yük süresinde% 34 ve yapılan iş hacminde -% 47 oranında, hastaların% 78'inde kalp yetmezliğinin fonksiyonel sınıfı azalır. Başlangıçta düşük ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve dakika kan hacmi (MBV) değerlerine sahip hastalarda, mildronatın bu parametreler üzerinde normalleştirici bir etkisi vardı. Karakteristik olarak, mildronat tedavisinin bitiminden sonraki 2-4 hafta içinde egzersiz toleransında artış gözlendi, ancak digoksin tedavisinin kesilmesi durumunda bu durum gözlenmedi. Bisiklet egzersizinin zirvesinde hastaların %29'unda anjina pektoris atağı ve ST segmentinde iskemik değişiklikler yaşanan digoksinin aksine, mildronat ile tedavi edilen hastalarda bu olumsuz etkiler tespit edilmedi. Ayrıca hastaların en az %70'inde ekstrasistol sayısı %50 veya daha fazla azaldı. Koroner kalp hastalığının bir sonucu olarak gelişen kalp yetmezliğinin (NYHA sınıflamasına göre II - IV fonksiyonel sınıf) kompleks tedavisinde mildronat kullanımına ilişkin özel çalışmalarda da benzer veriler elde edilmiştir (Vizir V.A., 2001). Tüm hastalar (80), Avrupa Kardiyoloji Derneği tarafından önerilen enalapril (5-20 mg/gün), furosemid (120-880 mg/hafta), kardiket (60-120 mg/gün) ve digoksin (0,25 mg/gün) dahil olmak üzere tedaviyi aldı. - 0,5 mg/gün). Stabilizasyondan sonra klinik durum Hastaların yarısına standart tedaviye ağızdan günlük 500 mg mildronat eklendi ve her iki grupta da tedaviye 4 hafta daha devam edildi. Aynı zamanda mildronatın, NYHA'ya göre hastaların daha düşük fonksiyonel sınıfa geçişi açısından klasik tedavi sonuçlarını %10 oranında iyileştirdiği tespit edildi (mildronat grubunda %57,5'e karşın, Mildronat grubunda %47,5). temel terapi) ve ayrıca sistol sonu hacimde (ESV) önemli bir azalmaya katkıda bulundu. Bu etkiye, kontrol grubundaki hastalarda gözlenmeyen, eritrositlerdeki başlangıçta azalan ATP içeriğinin ve adenil nükleotid miktarının normalleşmesi eşlik etti. Borg ölçeğine göre değerlendirilen rahatsızlık şiddetinde azalmayla birlikte, ejeksiyon fraksiyonunda ve 6 dakika içinde kat edilen mesafede bir artış oldu.

Statsenko M.E.'ye göre. ve ark. (2005), CHF ile komplike olan miyokard enfarktüsü olan 96 hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya dayanarak, mildronatın tedavi rejimine dahil edilmesinin hastaların fonksiyonel durumu üzerinde olumlu bir etkisi olmuştur (gerçekleştirilen yükün gücünde bir artış, anlamlı bir azalma) anjinal atak sayısında), miyokardiyal metabolizmanın ve böbreklerin fonksiyonel durumunun bir dizi göstergesi. 12 hafta boyunca mildronat alan koroner arter hastalığı olan yaşlı hastalarda (her iki cinsiyetten 117 hasta), LDL'deki lipit peroksidasyon ürünlerinin seviyesinde %33 oranında bir azalma ve LDL'nin oksidasyona karşı direncinde %26 oranında bir artış gözlendi. . Aynı zamanda hastaların kanında NO metabolitlerinin konsantrasyonunda ortalama 1,4 kat artış kaydedildi, ancak kan lipit profilinde (toplam kolesterol, TG, HDL, LDL) önemli değişiklikler ortaya çıkmadı ( Shabalkin A.V. ve diğerleri, 2006).

NYHA'ya göre CHF I - III fonksiyonel sınıfına göre komplike olan koroner arter hastalığı olan ve rehabilitasyonun durağan aşamasında yapılan beden eğitimi sırasında mildronat alan hastalarda ilacın (hasta hastaneden taburcu edildiğinde) Altı dakikalık bir yürüyüşle testin hızını önemli ölçüde artırdı. Antrenman seansları sırasında önemli ölçüde daha yüksek bir yürüme hızına ulaşıldı, süreleri ve bu süre zarfında kat edilen mesafeyi artırma eğilimi vardı (Nedoshivin A.O. ve diğerleri, 2001).

Stabil anginası (KKH: eforlu anjina І - ІІІ FC) olan hastalarda standart antianjinal tedavinin (β-blokerler, nitratlar) arka planına karşı mildronat kullanımı hem subjektif hem de objektif parametrelerde iyileşmeye yol açmıştır. Miyokardın tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografisi (SPECT) ve bisiklet ergometrisi (VEM) verilerine göre miyokard iskemisinde bir azalma kaydedildi; bu, araştırmacıların (Sergienko I.V. ve diğerleri, 2005) anti-iskemik hakkında konuşmasına olanak sağladı. ve ilacın anti-anjinal etkisi. Mildronat kullanımına bağlı olarak miyokard perfüzyonunda önemli bir artış yalnızca stres testi sırasında kaydedildi; Strese bağlı iskemi azalırken, mildronat stabil perfüzyon defektlerini etkilemez.

Mildronatın miyokardiyal perfüzyon üzerindeki olumlu etkisinin tanımlanması çok önemli görünmektedir (Sergienko I.V. ve ark., 2005). Yazarlar, mildronatın miyokardiyal kan akışını artırmadığından perfüzyon üzerindeki etkisinin, mildronatın etkisi altında ATP üretimindeki bir artışın, 99m Tc-MIBI (metoksiizobütilisonitril) alımında bir artışa yol açtığı varsayımıyla açıklanabileceğine inanmaktadır. kardiyomiyositler (perfüzyon defekti alanının ve derinliğinin SPECT yöntemiyle incelenmesine göre).

Mildronat'ın klinik farmakodinamiklerini anlamak için büyük ilgi çeken, hastalarda miyokard enfarktüsü tedavisinin etkinliğini arttırmak için ilacın kullanımına ilişkin verilerdir. diyabet Bu, geniş bir hasta grubunda (Ushakov O.V., 2007) ve aynı zamanda ameliyat olanlarda ikna edici bir şekilde gösterilmiştir. iskemik felç(Vinnichuk S.M., 1991).

Mildronat'ın bazı endojen kardiyo koruma mekanizmalarının modülatörü olarak etkisini anlamak için, evrensel hücre sinyalleme basamakları - adenilat siklaz ve kalsiyum mobilize edici polifosfoinositid seviyesindeki etkisinin moleküler mekanizmaları üzerine bir çalışma yapıldı ( sembol Sırasıyla C1 ve C2). Biz (Frantsuzova S.B. ve diğerleri, 2002) mildronatın, trombosit agregasyonu, bağışıklık sistemi yeterli hücrelerin belirli aktivite türleri, polimorfonükleer lökositlerin hareketliliği, araşidonik asit oksidasyonunun enzimatik kademesinin aktivitesi ve sonraki salınım dahil olmak üzere reaksiyonlar üzerindeki etkisini inceledik. hücrelerden elde edilen ürünlerin yanı sıra kasılma düz kas aktivitesini de etkiler. Bu yaklaşımlar C1 ve C2 aktivitelerinin dengesini yeterince yansıtmaktadır (Kukhar VP ve diğerleri, 1991).

Kanın reolojik özelliklerinin potansiyel bir modülatörü olarak mildronat çalışması, sıçan trombositleri trombin ile uyarıldığında, mildronatın hafif, ancak doza bağlı ancak önemsiz bir inhibitör etki gösterdiğini gösterdi. Agregasyon oranındaki azalmanın derecesi pratik olarak Ca2+ kanal blokeri nifedipine ilişkin verilerle örtüşmektedir (Nirop M. ve diğerleri, 1988). Bu, ilaçların etki noktalarının kimliğini gösterebilir. Mildronatın etkisinin, trombinin hücreler üzerindeki aktive edici etkisinde önemli rol oynadığı bilinen trombosit Ca2+ kanalları üzerindeki etkisi ile ilişkili olması mümkündür.

Mildronatın ADP'nin indüklediği tavşan trombosit agregasyonu üzerindeki etkisi, trombin kaynaklı sıçan trombosit agregasyonunun etkisinden önemli ölçüde farklıdır. Yeterince düşük bir konsantrasyonda ilacın pratikte hiçbir etkisinin olmaması karakteristiktir. Aynı zamanda test edilen en yüksek konsantrasyonda (1x10-4 mol/dm3) mildronat güçlü bir antagonistik etkiye sahiptir. ADP'nin etkisi altında toplanmaları nedeniyle trombosit süspansiyonunun ışık geçirgenliğinde bir değişiklik ve bu süreçte mildronatın etkisi altında bir değişiklik tespit edildi. Agregasyon hızındaki azalmanın yanı sıra ilaç, hücrelerin şeklindeki değişiklikle ilişkili ışık iletimindeki ilk sıçramanın büyüklüğünü de azaltır.

Dihidropiridin Ca-kanal blokerlerinin, α2-adrenerjik reseptörlerin aktivasyonundan kaynaklanan trombosit agregasyonunu inhibe edebildiği bilinmektedir. Mildronat kullanılması durumunda bile Ca 2+ kanalı dışındaki bazı hedeflerle etkileşime girmesi mümkündür. Öte yandan, mildronatın hem Ca+2'nin trombositlere girişini engelleyici hem de sinyal iletim zincirindeki diğer bağlantıların güçlü bir inhibitörü olması mümkündür; bu da onu bir dizi "saf" Ca2+ kanal blokerinden ayırır. fonksiyonel aktivitenin daha etkili bir inhibitörü, trombositler.

Mildronatın immünomodülatör aktivitesi, koç eritrositleri ile fare T lenfositlerinin rozet oluşumu modelinde incelenmiştir. Elde edilen sonuçlara göre mildronatın belirgin bir immünsüpresif etkisi vardır. Maksimum etki, 1 x 10-6 mol / dm3 mildronat konsantrasyonunda gözlenir (kontrol ile karşılaştırıldığında rozet oluşturan hücre sayısında %48 azalma); aynı zamanda 1 x 10-5 ve 1 x 10-8 mol/dm3 konsantrasyonlarında bu gösterge oldukça yüksek kalır (sırasıyla %42 ve %35).

Mildronat konsantrasyonundaki azalmayla birlikte inhibitör aktivitedeki artış, ilacın immünosüpresif etkisinin altında yatan mekanizmaların karmaşıklığını gösterebilir. Bu gerçek, mildronatın hücrenin sinyal yolları içindeki politropik etkisine tanıklık etmektedir, çünkü farklı konsantrasyonlarda ana hedef, bu yolların hücre içi elemanları da dahil olmak üzere farklı olabilir ve niteliksel olarak genel bir koruma sağlarken sinyal iletiminin verimliliğini niceliksel olarak farklı şekilde etkileyebilir. etkinin yönü.

Mildronat'ın lökositlerin sinyal sistemlerinin bazal aktivitesini etkileme yeteneği, bu hücrelerin kemokinezi modelinde değerlendirildi ve ilacın C2 yoluyla harici sinyal iletimi koşulları altındaki etkisi, fMLP tarafından uyarılan bir kemotaksis modelinde değerlendirildi - formil-metionil-leusil-fenilalanin. Elde edilen sonuçlar, mildronatın polimorfonükleer lökositlerin (PMNL) hem uyarılmamış hem de uyarılmış hareketliliği üzerinde belirgin bir inhibitör etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Bu durumda maksimum etki, 1 x 10-7 mol/dm3 ilaç konsantrasyonunda elde edilir (kemokinez ve kemotakside sırasıyla %79 ve %53 oranında azalma).

Mildronatın, sıçanların periton eksudasının makrofajlarından lökotrien (LT) C4 salınımı üzerindeki etkisine ilişkin çalışmalar, ilacın yalnızca test edilen konsantrasyonların en yüksek seviyesinde (1x10 -5 mol / dm3) LTC4 salınımını azalttığını gösterdi. makrofajlar %38 oranında arttı (Tablo 8). Çok önemli gibi görünen bu gerçek, endojen araşidonik asitten LTC4 biyosentezinin mildronat tarafından inhibe edildiğini gösterir, çünkü LTC4 salınımında gözlenen azalmanın yalnızca LTC4 yoluyla taşınma oranındaki bir azalmaya bağlı olduğunu varsaymak zordur. hücre zarı.

Böylece deneysel veriler, mildronatın C2 içerisindeki başka bir etki noktasının, yani lipoksijenaz yolu boyunca araşidonat değişiminin tanımlanmasını mümkün kılmıştır.

Genel olarak bu çalışmaların sonuçları mildronatın grubun temsilcisi olduğunu göstermektedir. farmakolojik ajanlar- belirgin bir politropi etkisine sahip hücre sinyallemesinin polifosfoinositid sisteminin inhibitörleri. Bu, mildronatın doğrudan metabolik etkilerinin, özellikle de Lipid metabolizması Lipid metabolizmasının hücrenin sinyal sistemleri tarafından kontrol edilmesi genel olarak kabul edilen bir gerçek olduğundan, ilacın "sinyal verme" etkisi aracılık edebilir.

Sosyal ağlarda, Rus sporcuların doping nedeniyle "tükendiği" ilaç aktif olarak tartışılıyor. "Mildronat dayanıklılığı artırıyorsa belki spor yaparken de alınmalıdır?" Fitness hayranları merak ediyor. "Ya sporcular için yasaklandığı için bu ilaç herkes için tehlikeliyse?" Diğerleri endişeleniyor. Yorum yapmak için Tıp Bilimleri Doktoru, Profesör, Miyokard Hastalıkları ve Kalp Yetmezliği Anabilim Dalı Başkanı, A.I. Klinik Kardiyoloji Enstitüsü'ne başvurduk. A.L. Rusya Myasnikov - Kardiyolojik Araştırma ve Üretim Kompleksi Sergei Tereshchenko.

- Sergey Nikolaevich, mildronat hangi durumlarda reçete edilir ve şu anda ne kadar yaygın olarak kullanılmaktadır?

Bu ilaç şunun için kullanılır: kardiyovasküler hastalıklar miyokardın beslenmesi için (kalp kası. - Yetkili). Aynı zamanda nörolojide özellikle bozukluklar için de kullanılır. beyin dolaşımı. Rusya'da mildronat genellikle kalp hastalarına reçete edilir - kalp kasını besleyen ilaçlara karşı bir "sevgimiz" vardır.

- Bu ne kadar haklı?

Fikrin kendisi iyi, ancak bildiğim kadarıyla, mildronat ve diğer ilaçların miyokard hücrelerinde metabolizmayı iyileştirmedeki etkinliğini% 100 doğrulayacak büyük ölçekli klinik çalışmalar yok.

Uluslararası bilimsel veritabanı Pubmed'de, mildronatın sonuçta dayanıklılığı artırabildiğini doğrulayan veriler bulunmaktadır.

Belki bunlar çeşitli küçük çalışmalar, pilot, deneysel ve benzeri çalışmalardı. Yine, klasik klinik araştırmalardan haberdar değilim. çok sayıda Mildronat'ın ciddi etkisini kesinlikle doğrulayan çeşitli aşamaları olan insanlar.

Yani böyle bir etkinin hala var olması mümkün ama klasik yöntemle tam olarak kanıtlanmadı mı?

Evet. Bu arada, tam teşekküllü klinik araştırmaların bulunmaması nedeniyle mildronatın uluslararası ilaç pazarına girememesinin ve diğer ülkelerde kullanılmamasının nedeni de budur.

- Analogları var mı?

Bence hayır. Metabolizmayı, yani kalp kası hücrelerindeki metabolizmayı iyileştirmek için benzer bir görevi olan bir preductal (aktif madde trimetazidin) vardır. Ancak bu ilacın etki mekanizması tamamen farklıdır. Bu arada preductal, mildronattan bile daha önce doping ilaçları listesinde yer alıyordu.

Sağlıklı bir kişi, örneğin aktif spor sırasında önleme amacıyla bu tür ilaçları almaya başlarsa ne olacak?

Hiçbir şey iyi değil. Neden tedavi etmek sağlıklı kişi müdahale etmek normal iş kalpleri dışarıdan mı yıkacaksın? Kategorik olarak sağlıklı insanlara mildronat almalarını önermiyorum.

Hastalar da endişeli: Eğer bu ilaç sporcular için yasaksa, kalp hastaları da dahil olmak üzere başkaları için tehlikeli olabilir mi?

Kayıttan önce ilaçların güvenlik açısından test edilmesi gerekir. Bu nedenle tıbbi nedenlerden dolayı mildronat kullananların, zararlılığı konusunda endişelenmemeleri gerekir.

AYRICA OKUYUN

Moleküler biyolog: "Mildronat bir kukla değil, çekirdekler açısından geri dönmenin bir yolu olabilir, ancak uyuşturucu değil"

KP'nin talebi üzerine bilim adamı Garik Mkrtchyan, sansasyonel ilaçla ilgili ciddi uluslararası çalışmaları inceledi ve şu sorulara yanıt verdi:

Mildronat (diğer adıyla meldonium) adlı uyuşturucu madde nedeniyle son birkaç günde beş Rus atlet aynı anda doping yaparken yakalandı. En gürültülüsü Maria Sharapova'nın tanınmasıydı. Bir zamanlar ilaç sporcular tarafından kullanılabiliyordu, ancak 2015'in başlarında Alman bilim adamlarının yayınlanmasının ardından mildonium yasaklı listeye alındı. Bir uzmandan bu ilaçla ilgili çalışmalar hakkında yorum yapmasını istedik.

VE BU ZAMANDA

Devlet Duması Sharapova nedeniyle acil toplantıya gidiyor

Bir günde birçok sporcumuz aynı anda kara listeye alındı

Doping skandalı hız kesmeden devam ediyor. Yedi Rus atlet farklı şekiller Spor Dalları.

Kendini en yüksek sesle ifşa eden kişi, on milyonlarca dolar kaybedip kariyerini tamamen sonlandırabilecek tenisçi Maria Sharapova oldu.

BU ARADA

Letonya'da icat edilen Meldonyum, Alman bilim adamları tarafından "kötü" ilan edildi

“KP” yaygın olarak kullanılan bir ilacın nasıl sporcular için yasaklı bir ilaca dönüştüğünü anlatıyor

Geçtiğimiz birkaç gün içinde meldonium Rusya'daki en ünlü ilaçlardan biri haline geldi. 1 Ocak 2016'dan bu yana resmi olarak Dünya Anti-Doping Ajansı tarafından kullanılması yasaklanan maddeler listesinde yer almaktadır. Bu ilaç ülkelerde yaygın olarak kullanılmaktadır. Doğu Avrupa ve ilk kez, gürültülü bir skandalın ardından meldonyumun sonuçları iyileştirmeye yardımcı olmadığını, yalnızca sporcuların sağlığını koruduğunu ilan eden Letonyalı profesör Ivars Kalvins tarafından geliştirildi.