İlaçlar etkileşime girdiğinde aşağıdaki durumlar gelişebilir: a) bir ilaç kombinasyonunun etkisinin artması b) bir ilaç kombinasyonunun etkisinin zayıflaması c) ilaç geçimsizliği

Bir ilaç kombinasyonunun etkilerinin güçlendirilmesi üç seçenekte uygulanır:

1) etkilerin toplamı veya ilave etkileşim– kombinasyonun etkisinin, her bir ilacın ayrı ayrı etkilerinin basit toplamına eşit olduğu bir tür ilaç etkileşimi. Onlar. 1+1=2 . Ortak bir etki hedefine sahip olan aynı farmakolojik gruptan ilaçların karakteristiği (alüminyum ve magnezyum hidroksit kombinasyonunun asit nötrleştirme aktivitesi, ayrı ayrı asit nötrleştirme yeteneklerinin toplamına eşittir)

2) sinerjizm - kombinasyonun etkisinin, ayrı ayrı alınan maddelerin her birinin etkilerinin toplamını aştığı bir etkileşim türü. Onlar. 1+1=3 . Sinerjizm, ilaçların hem istenen (terapötik) hem de istenmeyen etkileriyle ilgili olabilir. Tiyazid diüretik diklorotiyazid ve ACE inhibitörü enalapril'in kombine uygulanması, hipertansiyon tedavisinde kullanılan her ilacın hipotansif etkisinde bir artışa yol açar. Bununla birlikte, aminoglikozit antibiyotiklerin (gentamisin) ve döngü diüretik furosemidin eşzamanlı uygulanması, ototoksisite ve sağırlık gelişimi riskinde keskin bir artışa neden olur.

3) güçlendirme - kendi başına bu etkiye sahip olmayan ilaçlardan birinin başka bir ilacın etkisinde keskin bir artışa yol açabileceği bir tür ilaç etkileşimi. Onlar. 1+0=3 (klavulanik asitin antimikrobiyal etkisi yoktur, ancak β-laktamaz bloke etmesi nedeniyle β-laktam antibiyotik amoksisilinin etkisini artırabilir; adrenalinin lokal anestezik etkisi yoktur, ancak ultrakain çözeltisine eklendiğinde, Anestezinin enjeksiyon bölgesinden emilimini yavaşlatarak anestezik etkisini keskin bir şekilde uzatır).

Etkileri Azaltma Birlikte kullanıldığında ilaçlara antagonizma denir:

1) kimyasal düşmanlık veya panzehir- inaktif ürünlerin oluşumu ile maddelerin birbirleriyle kimyasal etkileşimi (onları aktif olmayan komplekslere bağlayan demir iyonlarının kimyasal antagonisti deferoksamin; molekülü aşırı pozitif yüke sahip olan protamin sülfat - heparinin kimyasal antagonisti, aşırı negatif yüke sahip olan molekül). Panzehirlerin (panzehirlerin) etkisinin temelinde kimyasal antagonizma yatmaktadır.

2) farmakolojik (doğrudan) antagonizma– çok yönlü eylemin neden olduğu düşmanlık 2 tıbbi maddeler dokulardaki aynı reseptörlere Farmakolojik antagonizma rekabetçi (geri döndürülebilir) veya rekabetçi olmayabilir (geri döndürülemez):

a) rekabetçi antagonizma: rekabetçi bir antagonist, reseptörün aktif bölgesine geri dönüşümlü olarak bağlanır, yani. onu agonistin etkisinden korur. Çünkü Bir maddenin reseptöre bağlanma derecesi, bu maddenin konsantrasyonuyla orantılıdır, bu durumda agonistin konsantrasyonunun arttırılmasıyla rekabetçi bir antagonistin etkisi aşılabilir. Antagonisti reseptörün aktif merkezinden uzaklaştıracak ve tam bir doku tepkisine neden olacaktır. O. Rekabetçi bir antagonist, agonistin maksimum etkisini değiştirmez, ancak agonistin reseptörle etkileşimi için agonistin daha yüksek konsantrasyonu gerekir. Rekabetçi düşman agonistin doz-cevap eğrisini başlangıç ​​değerlerine göre sağa kaydırır ve EC'yi arttırır 50 agonist için, E'nin değerini etkilemeden maksimum .

İÇİNDE tıbbi uygulama Rekabetçi düşmanlık oldukça sık kullanılır. Kompetitif bir antagonistin etkisi, konsantrasyonunun agonistin seviyesinin altına düşmesi durumunda aşılabileceği için, kompetitif antagonistlerle tedavi sırasında seviyesinin sürekli olarak yeterince yüksek tutulması gerekir. Başka bir deyişle, rekabetçi bir antagonistin klinik etkisi yarı ömrüne ve tam agonistin konsantrasyonuna bağlı olacaktır.

b) rekabetçi olmayan antagonizma: rekabetçi olmayan bir antagonist, reseptörün aktif merkezine neredeyse geri dönülemez şekilde bağlanır veya genellikle allosterik merkeziyle etkileşime girer. Bu nedenle agonistin konsantrasyonu ne kadar artarsa ​​artsın, antagonisti reseptörle olan bağlantısından uzaklaştıramaz. Rekabetçi olmayan bir antagonistle ilişkili bazı reseptörler artık aktive olamadığından , E değeri maksimum azalır, ancak reseptörün agonist için afinitesi değişmez, dolayısıyla EC değeri 50 aynı kalmak. Bir doz-cevap eğrisinde, rekabetçi olmayan bir antagonistin etkisi, eğrinin dikey eksene göre sağa kaymadan sıkıştırılması olarak görünür.

Şema 9. Düşmanlık türleri.

A – rekabetçi bir antagonist, doz-etki eğrisini sağa kaydırır, yani. Etkisini değiştirmeden dokunun agoniste duyarlılığını azaltır B - rekabetçi olmayan bir antagonist, doku tepkisinin (etkisinin) büyüklüğünü azaltır, ancak agoniste duyarlılığını etkilemez. C – tam agonistin arka planına karşı kısmi agonist kullanma seçeneği. Konsantrasyon arttıkça kısmi agonist, reseptörlerden tam olanı uzaklaştırır ve bunun sonucunda doku tepkisi, tam agonistlere verilen maksimum tepkiden, kısmi agonistlere verilen maksimum tepkiye doğru azalır.

Rekabetçi olmayan antagonistler tıbbi uygulamada daha az sıklıkla kullanılır. Bir yandan şüphesiz bir avantajları var çünkü reseptöre bağlandıktan sonra etkilerinin üstesinden gelinemez ve bu nedenle ne antagonistin yarı ömrüne ne de agonistin vücuttaki düzeyine bağlı değildir. Rekabetçi olmayan bir antagonistin etkisi yalnızca yeni reseptörlerin sentez hızıyla belirlenecektir. Ancak öte yandan bu ilacın aşırı dozda alınması durumunda etkisini ortadan kaldırmak son derece zor olacaktır.

Losartan, anjiyotensin AT 1 reseptörleri için rekabetçi bir antagonisttir; anjiyotensin II'nin reseptörlerle etkileşimini bozar ve kan basıncının düşürülmesine yardımcı olur. Losartanın etkisi, yüksek dozda anjiyotensin II uygulanarak ortadan kaldırılabilir. Valsartan, aynı AT1 reseptörleri için rekabetçi olmayan bir antagonisttir. Yüksek dozda anjiyotensin II uygulansa dahi etkisi ortadan kaldırılamaz.

Tam ve kısmi reseptör agonistleri arasında meydana gelen etkileşim ilgi çekicidir. Tam agonistin konsantrasyonu kısmi agonistin seviyesini aşarsa dokuda maksimum tepki gözlenir. Kısmi agonistin seviyesi artmaya başlarsa, tam agonistin reseptöre bağlanmasının yerini alır ve doku tepkisi, tam agonistin maksimum seviyesinden kısmi agonistin maksimum seviyesine (yani etkilendiği seviye) azalmaya başlar. tüm reseptörleri işgal eder).

3) fizyolojik (dolaylı) düşmanlık– 2 ilacın dokulardaki çeşitli reseptörler (hedefler) üzerindeki etkisiyle ilişkili antagonizma, bu da etkilerinin karşılıklı olarak zayıflamasına yol açar. Örneğin insülin ve adrenalin arasında fizyolojik bir düşmanlık gözlenir. İnsülin, insülin reseptörlerini aktive eder, bunun sonucunda glikozun hücreye taşınması artar ve glisemik seviye azalır. Adrenalin, karaciğerde ve iskelet kaslarında 2-adrenerjik reseptörleri aktive eder ve glikojenin parçalanmasını uyarır, bu da sonuçta glikoz seviyelerinde bir artışa yol açar. Bu tür bir düşmanlık genellikle sağlanırken kullanılır. acil Bakım Hipoglisemik komaya yol açan aşırı dozda insülin alan hastalar.

Alt grup ilaçları hariç tutuldu. Aç

Tanım

Bu grup, ağrı hissini zayıflatma veya ortadan kaldırma konusunda belirgin bir yeteneğe sahip olan narkotik analjezikleri (Yunanca algos'tan - ağrı ve - olmadan) içerir.

Analjezik aktivite, farklı kimyasal yapılara sahip maddeler tarafından sergilenmekte ve çeşitli mekanizmalarla gerçekleştirilmektedir. Modern analjezikler iki ana gruba ayrılır: narkotik ve narkotik olmayan. Narkotik analjezikler Kural olarak güçlü bir analjezik etkiye sahip olan, esas olarak bağımlılığın (uyuşturucu bağımlılığı) gelişmesi olan yan etkilere neden olur. Narkotik olmayan analjezikler narkotik olanlardan daha az etkilidir, ancak uyuşturucu bağımlılığına - uyuşturucu bağımlılığına neden olmazlar (bkz.).

Opioidler güçlü analjezik aktivite ile karakterize edilir ve bu da onların tıbbın çeşitli alanlarında, özellikle yaralanmalar, cerrahi müdahaleler, yaralar vb. için oldukça etkili ağrı kesici olarak kullanılmasını mümkün kılar. ve şiddetli eşlik eden hastalıklarda ağrı sendromu (malign neoplazmlar, miyokard enfarktüsü vb.). Merkezi sinir sistemi üzerinde özel bir etkiye sahip olan opioidler, öforiye, ağrının duygusal renginde bir değişikliğe ve buna tepkiye neden olur. En önemli dezavantajları zihinsel ve fiziksel bağımlılık geliştirme riskidir.

Bu analjezik grubu, doğal alkaloidleri (morfin, kodein) ve sentetik bileşikleri (trimeperidin, fentanil, tramadol, nalbufin vb.) içerir. Çoğu sentetik ilaç, morfin molekülünün yapısının elemanlarını koruyarak veya basitleştirerek modifiye edilmesiyle elde edilir. Morfin molekülünün kimyasal modifikasyonu ile onun antagonisti olan maddeler de (nalokson, naltrekson) elde edildi.

Analjezik etkinin şiddetine göre ve yan etkiler ilaçlar, kimyasal yapılarının özellikleri ve fizikokimyasal özelliklerinin özellikleri ve buna bağlı olarak farmakolojik etkilerinin uygulanmasında rol oynayan reseptörlerle etkileşimi ile ilişkili olarak birbirlerinden farklıdır.

Spesifik opiat reseptörlerinin ve bunların endojen peptit ligandlarının, enkefalinlerin ve endorfinlerin keşfi, opioidlerin nörokimyasal etki mekanizmalarının anlaşılmasında önemli bir rol oynamıştır. Opiat reseptörleri esas olarak merkezi sinir sisteminde yoğunlaşmıştır ancak aynı zamanda periferik organ ve dokularda da bulunur. Beyinde, opiat reseptörleri öncelikle ağrı sinyallerinin iletimi ve kodlanmasıyla doğrudan ilgili yapılarda bulunur. Farklı ligandlara karşı duyarlılığa bağlı olarak, opiat reseptörleri arasında alt popülasyonlar ayırt edilir: 1-(mu), 2-(kappa), 3-(delta), 4-(sigma), 5-(epsilon), bunlar farklı fonksiyonel öneme sahiptir .

Opiat reseptörleri ile etkileşimlerinin doğasına bağlı olarak, tüm opioiderjik ilaçlar aşağıdakilere ayrılır:

Agonistler (her türlü reseptörü aktive eder) - morfin, trimeperidin, tramadol, fentanil vb.;

Kısmi agonistler (çoğunlukla mü reseptörlerini aktive eder) - buprenorfin;

Agonistler-antagonistler (kappa ve sigmayı aktive eder ve mu ve delta opiat reseptörlerini bloke eder) - pentazosin, nalorfin (esas olarak mu opiat reseptörlerini bloke eder ve analjezik olarak kullanılmaz);

Antagonistler (her türlü opiat reseptörünü bloke eder) - nalokson, naltrekson.

Opioidlerin etki mekanizması talamik merkezler üzerindeki inhibitör etkide rol oynar. ağrı duyarlılığı, ağrı uyarılarını serebral kortekse iletir.

Tıbbi uygulamada çok sayıda opioid kullanılmaktadır. Morfinin yanı sıra uzun süreli salınımı da yaratılmıştır. dozaj biçimleri. Bu grubun önemli miktarda sentetik oldukça aktif analjezikleri (trimeperidin, fentanil, buprenorfin, butorfanol, vb.) de elde edilmiştir; bunlar, değişen derecelerde "ilaç bağımlılığı potansiyeli" (acı verici bağımlılığa neden olma yeteneği) ile yüksek analjezik aktiviteye sahiptir. .

Agonistler reseptör proteinlerine bağlanarak hücrenin işlevini değiştirebilirler, yani. dahili aktiviteye sahiptirler. Bir agonistin biyolojik etkisi (yani hücre fonksiyonundaki değişiklik), reseptör aktivasyonundan kaynaklanan hücre içi sinyal iletiminin etkinliğine bağlıdır. Agonistlerin maksimum etkisi, mevcut reseptörlerin yalnızca bir kısmı bağlandığında gelişir.

Bir diğer agonist Aynı afiniteye sahip olan, ancak reseptörleri aktive etme yeteneği ve karşılık gelen hücre içi sinyal iletimini daha az sağlayan (yani daha az içsel aktiviteye sahip olan), tüm reseptörler bağlansa bile, yani daha az verime sahip olsa bile, daha az belirgin bir maksimum etkiye neden olacaktır. Agonist B kısmi bir agonisttir. Agonist aktivite, maksimum etkinin yarısının elde edildiği konsantrasyon (EC 50) ile karakterize edilir.

Antagonistler Agonistlerin etkisini onlara karşı koyarak zayıflatır. Rekabetçi antagonistler reseptörlere bağlanma yeteneğine sahiptir ancak hücre fonksiyonu değişmez. Başka bir deyişle içsel faaliyetten yoksundurlar. Vücutta aynı anda mevcut olduğunda, bir agonist ve rekabetçi bir antagonist, reseptöre bağlanmak için rekabet eder. Her iki rakibin kimyasal afinitesi ve konsantrasyonu, agonistin mi yoksa antagonistin mi daha aktif bağlanacağını belirler.

Artan agonist konsantrasyonu Antagonist tarafındaki bloğun üstesinden gelmek mümkündür: bu durumda, etkinin konsantrasyona bağımlılığı eğrisi, ilacın maksimum etkinliğini korurken sağa, daha yüksek bir konsantrasyona kayar.

Agonistlerin ve antagonistlerin moleküler etki mekanizmalarının modelleri

Agonist reseptörün aktifleştirilmiş bir konformasyona geçişine neden olur. Agonist, aktive edilmemiş konformasyondaki reseptöre bağlanır ve aktif duruma geçişine neden olur. Antagonist, aktif olmayan bir reseptöre bağlanır ve konformasyonunu değiştirmez.

Agonist Kendiliğinden oluşan aktive edilmiş konformasyonu stabilize eder. Reseptör kendiliğinden aktifleştirilmiş bir konformasyon durumuna geçme yeteneğine sahiptir. Ancak genellikle böyle bir geçişin istatistiksel olasılığı o kadar küçüktür ki kendiliğinden hücre uyarımı belirlenemez. Agonistlerin seçici bağlanması yalnızca aktive edilmiş konformasyondaki reseptöre meydana gelir ve dolayısıyla bu durumu destekler.

Rakip yalnızca aktif olmayan bir durumda olan bir reseptöre bağlanarak varlığını uzatabilir. Sistemin spontan aktivitesi düşükse, bir antagonistin eklenmesinin çok az etkisi olur. Bununla birlikte, sistem yüksek spontan aktivite sergiliyorsa, antagonist, ters agonist olarak adlandırılan agonist etkisine zıt bir etkiye neden olabilir. İçsel aktiviteye sahip olmayan "gerçek" bir agonist (nötr agonist), reseptörün aktive edilmiş ve aktive edilmemiş konformasyonları için eşit afiniteye sahiptir ve hücrenin bazal aktivitesini değiştirmez.

Buna göre modeller Kısmi bir agonist, etkinleştirilmiş durum için daha az seçiciliğe sahiptir: ancak aynı zamanda etkinleşmemiş durumdaki reseptöre de bir dereceye kadar bağlanır.

Diğer düşmanlık türleri. Allosterik düşmanlık. Antagonist, agonistin reseptöre bağlanma bölgesinin ötesinde bağlanır ve agonistin afinitesinde bir azalmaya neden olur. İkincisi allosterik sinerjizm durumunda artar.

Fonksiyonel düşmanlık. Farklı reseptörler aracılığıyla etki eden iki agonist, aynı değişkeni (çapı) zıt yönlerde değiştirir (adrenalin genişlemeye, histamin kasılmaya neden olur).

Adrenerjik antagonistler (blokerler olarak da bilinir) adrenerjik reseptörlere bağlanır, ancak alışılagelmiş reseptör aracılı hücre içi etkileri tetiklemezler.Bu ilaçlar reseptöre geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz olarak bağlanarak etki gösterir ve dolayısıyla bunların endojen katekolaminler tarafından aktivasyonunu engeller.Agonistler gibi, adrenerjik antagonistler a veya b reseptörlerine olan ilgilerine göre sınıflandırılırlar. Reseptör bloke eden ilaçlar Şekil 7.1'de özetlenmiştir.

II. a-ADRENOBLOCKERLER

α-adrenerjik reseptörleri bloke eden ilaçların kan basıncı üzerinde belirgin bir etkisi vardır. Sempatik kontrol normal olduğundan dolaşım sistemiçoğunlukla agonistlerin a-adrenoreseptör etkisi yoluyla gerçekleştirilir; bu reseptörlerin blokajı, sempatik ton kan damarlarının periferik damar direncinin azalmasına neden olur.Bu da kan basıncının düşmesi sonucu refleks taşikardiye neden olur. [Not: Kardiyak β1-adrenerjik reseptörler dahil β-reseptörler α-blokajına duyarlı değildir]. Prozosin ve labetalol haricinde a-reseptörlerini bloke eden maddelerin klinik kullanımı çok azdır.

A.FENOKSİBENZAMİN

Nitrojen hardalıyla ilgili bir ilaç olan fenoksibenzamin, a1-postsinaptik ve a2-presinaptik reseptörlerle kovalent bir bağ oluşturur.
Blokaj geri döndürülemez ve rekabetçi değildir: Yalnızca vücudun mekanizması yeni α1-adrenerjik reseptörleri sentezleyerek bloğun üstesinden gelebilir. Bu sentez yaklaşık 1 gün içinde gerçekleşir.Bu nedenle fenoksibenzaminin etkisi tek uygulamadan sonra 24 saat sürer.İlacın uygulanmasından sonra aktif forma dönüşmesi zaman aldığından etkisi birkaç saat sonra gelişir.

1. EYLEM:
A. KARDİYOVASKÜLER SİSTEM: Fenoksibenzamin, a-reseptörlerini bloke eder ve endojen katekolaminlerin periferik kan damarları üzerindeki vazokonstriktör etkisini önler. Bu, kan basıncında ve periferik dirençte bir azalmaya yol açarak refleks taşikardiye neden olur. İlaç, düşük kan basıncını sürdürmede etkisizdi. hipertansiyon olduğundan bu amaçlarla kullanılmaz.
V. ORTOSTATİK HİPOTANSİYON: Fenoksibenzamin a-reseptörlerini bloke ettiğinden ortostatik hipotansiyona neden olur.Hasta hızla ayağa kalktığında kan dolaşımı alt uzuvlar bayılmaya neden olacaktır.
İle. ADRENALİNİN ETKİSİNİ GERİ DÖNÜŞTÜRMEK: Tüm a-blokerler, adrenalinin a-agonist etkisini tersine çevirir. Örneğin, adrenalinin vazokonstriksiyona neden olma yeteneği bloke edilir, ancak beta-agonist etkisinin neden olduğu vücuttaki diğer kan damarlarının genişlemesi engellenir. Bu nedenle adrenalin fenoksibenzamin ile uygulandığında sistemik kan basıncı azalır.
[Not: Norepinefrinin etkileri tersine çevrilmez, ancak azalır çünkü norepinefrinin damar sistemi üzerinde çok az b-agonist etkisi vardır.] Fenoksibenzaminin, saf bir b-agonist olan izoproterenolün etkisi üzerinde hiçbir etkisi yoktur.
D. CİNSEL FONKSİYON: Fenoksibenzamin, tüm a-blokerler gibi yan etki Açık cinsel işlev erkeklerde Boşalma süreci, meydana geldiğinde olası geriye doğru boşalma ile bastırılır. Bu, boşalma sırasında iç mesane sfinkterinin kapanamaması nedeniyle oluşur.

2. TIBBİ KULLANIM.

A. ÜRİNER SİSTEM: Fenoksibenzamin tedavisi, mesanenin iç sfinkterinin tamamen kapanamaması ile sonuçlanır.İşeme sırasında iç sfinkterin kendiliğinden kapandığı nörojenik veziküler fonksiyon bozukluğu olan hastalarda idrar, mesanenin tamamen boşalmaması nedeniyle mesanede durgunlaşır. Bu tür hastalarda fenoksibenzaminin paha biçilemez bir anlamı vardır çünkü mesane tamamen boş.
V. Paraplejikler: Tüm belden aşağısı felçli kişiler otonomik hiperrefleksiden muzdariptir.Bu koşullar altında, bariz işeme süreci refleksleri yükseltir ve bu da sempatik aktivitenin artmasına yol açar. kan damarları ve kan basıncında artışa neden olur. Bu, belden aşağısı felçli kişileri felce yatkın hale getirir. Fenoksibenzamin bu etkiyi köreltir ve normalleşmeye yardımcı olur tansiyon belden aşağısı felçli hastalarda.
İle. TEHLİKELİ OLMAYAN PROSTAT HİPERTROFİSİ: Fenoksibenzamin, tehlikeli olmayan hipertrofisi ile prostatın boyutunu küçültmede değerlidir.Bu, hipertrofik bez tarafından üretranın sıkışması azaldığı için idrara çıkmanın normalleşmesine yardımcı olur.
d FEOKROMOSİTOMANIN NEDEN OLDUĞU HİPERTANSİYONUN TEDAVİSİ: Fekromasitoma, katekolamin salgılayan bir tümördür. Adrenal hücrelerden kaynaklanır ve çoğunlukla dolaşımdaki katekolaminlerin ve idrar katekol metabolitlerinin kimyasal ölçümü ile teşhis edilir. Bu tümörün tedavisinde FENOKSİBENZAMİN ve FENTOLAMİN kullanılır. yu, içinde özellikle katekolamin salgılayan hücrelerin dağınık olarak dağıldığı ve dolayısıyla çalışamaz durumda olduğu durumlarda.
3. YAN ETKİLER:
A. Fenoksibenzamin ortostatik hipotansiyona neden olabilir, boşalmayı baskılayabilir, burun tıkanıklığına neden olabilir ve bulantı ve kusmaya yol açabilir.
V. İlaç, baroreseptör refleksleri nedeniyle taşikardiye neden olabilir.