Сам фенотиазин не обладает ни психотическими, ни нейротропными свойствами. Известен как антигельминтный и инсектицидный препарат. Психотропные средства получают путем вве­дения в его молекулу различных радикалов в положения 2 и 10.

Все производные фенотиазина представляют собой гидрохло­риды и по внешнему виду сходны. Это белые с красноватым, некоторые (трифтазин, мепазин) с зеленовато-желтым оттенком кристаллические порошки. Легко растворяются в воде, 95%-ном спирте, хлороформе, практически нерастворимы в эфире и бен­золе. Легко окисляются и темнеют на свету. Растворы без стаби­лизаторов портятся. При попадании на кожу или слизистые обо­лочки вызывают сильное раздражение (взвешивать или пересы­пать из одной тары в другую в резиновых перчатках и респираторе!). При внутримышечных инъекциях возможны бо­лезненные инфильтраты, а при быстром введении в вену - по­вреждение эпителия. Поэтому препараты разводят в растворах новокаина, глюкозы, изотоническом растворе натрия хлорида.

Вызывают у животных фотосенсибилизацию; помимо нейролептического действия - миорелаксацию, снижают температуру тела; блокируют триггер-зону рвотного центра и препятствуют или снимают развитие рвотного эффекта, опосредованного через эту зону (например, от апоморфина, ареколина и др.), не дейст­вуют противорвотно при раздражении вестибулярного аппарата и слизистой оболочки желудка; угнетают кашлевой центр, устраня­ют икоту.

Аминазин. Белый или белый с кремовым оттенком мелкокрис­таллический порошок, легко растворим в воде; обладает бактерицидностью, поэтому растворы готовят на прокипяченной дистил­лированной воде без последующей стерилизации.

У аминазина хорошо выражено центральное адренолитическое влияние. Он сильнее блокирует импульсацию, идущую с экстеро-, чем с интерорецепторов: предупреждает нейрогенные язвы желудка, возникающие при иммобилизации и электрораздражении крыс, но не влияет на их развитие при травматизации двенадцатиперстной кишки; сокращает время между окончанием приема корма и началом жвачного периода и предотвращает прекращение жвачных циклов у овец после сильного электро­раздражения кожи. Чувствительность к аминазину у лошадей выше, чем у крупного рогатого скота.

Применяют внутрь и внутримышечно: как антистрессовое средство при различных манипуляциях с животными; для премидикации и потенцирования действия анальгетиков, наркозных, снотворных и противосудорожных средств; перед манипуляция­ми по устранению закупорки пищевода у жвачных (в экстренных случаях можно ввести внутривенно), вправлению вывихов суста­вов; при самопогрызании и гипогалактии у пушных зверей; как противорвотное при дегельминтизации собак ареколином.

После применения аминазина убойным животным его больше всего обнаруживают в легких, почках и печени. В мышцах оста­точные количества сохраняются в течение 12-48ч.

Левомепромазин (тизерцин). Потенцирует наркозные средства и анальгетики сильнее аминазина, но действует слабее его как противорвотное. Больше действует на норадрено-, чем на дофаминорецепторы. Побочные эффекты выражены слабее.

Этаперазин. Лучше переносится и сильнее действует противо­рвотно, чем аминазин, но меньше подходит для премедикации.

Трифтазин. Наиболее активный нейролептик. По седативному влиянию сильнее аминазина, а по адренолитическому - слабее. Не обладает противогистаминным, противосудорожным и спаз­молитическим действием. Угнетает перистальтику желудочно-кишечного тракта у жвачных сильнее, чем у животных других видов. Меньше поражает печень.

Фторфеназин-деканоат. Препарат с умеренно выраженным седа­тивным действием, блокирует больше дофаминовые, чем норадреналиновые рецепторы. Антипсихотическое его влияние соче­тается с активизирующим. Представляет интерес для испытаний на животных как длительно действующий нейролептик (одно­кратная инъекция действует в течение 1-2 нед и более).

Производные бутирофенона.

Особенность фармакодинамики препаратов этой группы в том, что у них сильно выражены антипсихотические и стимули­рующие свойства, тогда как седативные и гипотермические - слабее. Специфичнее других нейролептиков действуют на кору мозга, усиливая в ней процессы торможения. Это, видимо, объ­ясняется большим родством их химической структуры к ГАМК - тормозному медиатору коры мозга. Основной недоста­ток - возможность экстрапирамидных расстройств. Однако эти расстройства возникают от больших доз. Как показали исследо­вания, бутирофеноны (галоперидол) перспективны к примене­нию в ветеринарии как противострессовые и способствующие росту молодняка. Последнее, по-видимому, связано с хорошо выраженными у бутирофенонов энергезирующими свойствами.

Галоперидол. Один из наиболее активных нейролептиков (сильнее даже трифтазина), для которого характерны седативное и центральное адренолитическое влияния (особенно на дофаминорецепторы) при отсутствии центрального и периферического влияний на холинорецепторы, малая токсичность.

Ориентировочные дозы (мг/кг массы): внутрь 0,07-0,1 и внутримышечно 0,045-0,08 для предотвращения транспортного стресса у телят.

Из других бутирофенонов представляет интерес трифлуперидол (по психотическому действию активнее галоперидола), дроперидол (действует сильно, быстро, но непродолжительно).

Алкалоиды раувольфии.

В качестве успокаивающих и гипотензивных средств в индий­ской народной медицине издавна применяют экстракты из кор­ней и листьев растения раувольфии. Раувольфия - многолетний кустарник семейства кутровых, растет в Южной и Юго-Восточ­ной Азии (Индия, Шри Ланка). В растении, особенно в корнях, содержится большое количество алкалоидов (резерпин, аймалицин, серпин и др.), которые действуют седативно, гипотензивно (резерпин) или адренолитически (аймалицин и др.).

Под влиянием алкалоидов раувольфии, особенно резерпина, животные успокаиваются и углубляется физиологический сон, тормозятся интерорецептивные рефлексы. Достаточно сильно проявляется гипотензивный эффект, в связи счем препараты широко используются в медицине при гипертониях. Развивается гипотензивный эффект постепенно, максимально - через не­сколько дней.

В отличие от аминазина резерпин (один из основных алкало­идов раувольфии) не обладает адренолитическим действием и

наряду с этим вызывает ряд холиномиметических эффектов: за­медление сердечной деятельности, усиление моторики желудочно-кишечного тракта и др. Ганглиоблокирующего действия не оказывает.

Из механизмов действия важное значение имеет нарушение процесса депонирования норадреналина, ускоряется высвобож­дение его из пресинаптических окончаний адренергических нер­вов. При этом медиатор быстро инактивируется моноаминооксидазой и ослабевает его влияние на периферические органы. На обратный захват норадреналина резерпин, по-видимому, не вли­яет. Резерпин уменьшает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в центральной нервной системе, так как блокиру­ется транспорт этих веществ из клеточной плазмы и они дезаминируются. Вследствие этого резерпин действует угнетающе на центральную нервную систему. Животные становятся менее ак­тивными и слабее реагируют на экзогенные раздражители. Уси­ливается действие снотворных и наркотических веществ.

Под влиянием резерпина снижается содержание катехоламинов в сердце, сосудах и других органах. В результате уменьшают­ся сердечный выброс, общее периферическое сопротивление со­судов и артериальное кровяное давление. Влияние резерпина на сосудодвигательный центр большинство авторов отрицают. На­ряду с понижением артериального давления улучшается функция почек: увеличивается кровоток и усиливается клубочковая фильтрация.

Секреция и моторика желудочно-кишечного тракта усилива­ются. Это связано с преобладанием влияния блуждающего нерва и местным раздражающим действием, которое проявляется при длительном применении препарата.

Резерпин снижает температуру тела, что объясняется, по-ви­димому, уменьшением содержания серотонина в гипоталамусе. У собак и кошек вызывает сужение зрачков и расслабление мига­тельной перепонки. Имеются также отдельные сведения об угне­тающем влиянии на половые железы у животных.

Препараты этой группы применяют как седативные и гипо-тензивные средства при стрессах и других нервно-психических расстройствах, гипертониях, легких формах сердечной недоста­точности, тиреотоксикозах.

Побочные эффекты возникают Обычно при длительном при­менении препаратов и проявляются сонливостью, диареей, по­вышением свертываемости крови, брадикардией, задержкой жид­кости в организме. Эти явления снимает атропин.

Резерпин. Сложный эфир, распадается в организме на резерпиновую кислоту, являющуюся производным индола, и другие соединения. Белый или желтоватый мелкокристаллический по­рошок, очень малорастворим в воде и спирте, хорошо - в хлороформе. Наиболее активный препарат, имеет более выраженное местное раздражающее действие.

Очень чувствителен к нему крупный рогатый скот, поэтому при внутривенном введении доза не должна превышать 7 мг на животное. Лошади также чувствительны к резерпину, доза 5 мг при парентеральном введении вызывает сильные колики. Собаки и кошки переносят более высокие дозы резерпина - 0,03- 0,035 мг/кг живой массы.

Применяют для профилактики, лечения стрессов, при невро­зах, гипертонии, тиреотоксикозе. Противопоказан при тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, недостаточной функции почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,

Карбидин. Производное индола. Белый кристаллический по­рошок, легко растворим в воде, очень мало - в спирте; рН рас­творов 2,0-2,5. Обладает нейролептической, антипсихотической активностью и умеренно антидепрессивным действием. Возмож­ны побочные явления: скованность, тремор, гиперкинезы, кото­рые можно снять циклодолом.

Применяют при нервных расстройствах, можно для профи­лактики стрессов, в медицине при шизофрении и алкогольных психозах. Противопоказан при нарушении функции печени, от­равлениях наркотиками и анальгетиками.

Соли лития.

Литий - элемент из группы щелочных металлов, широко рас­пространен в природе, в небольших количествах содержится в крови, органах и мышцах животных. Соли лития в медицине давно применяли для лечения подагры и растворения почечных камней. В начале 50-х годов было установлено, что препараты лития действуют седативно на психических больных и предуп­реждают приступы шизофрении. В связи с этим препараты лития относятся к новой группе веществ успокаивающего действия - нормотимиков. Они способны нормализовать функции цент­ральной нервной системы и активны как при депрессиях, так и при возбуждениях.

Фармакодинамика препаратов несложная. Они быстро всасы­ваются после приема внутрь, распределяются в зависимости от кровоснабжения органов и тканей. В организме диссоциируют на ионы, которые можно обнаружить в разных органах и тканях через 2-3 ч после введения препарата. Выделяется литий пре­имущественно почками, причем экскреция зависит от содержа­ния ионов натрия и калия в крови. При недостатке натрия хлорида происходит задержка лития, а при повышенном введе­нии экскреция лития увеличивается. Литий может проникать через плаценту и выделяться с молоком.

Механизм психотропного действия лития объясняется двумя теориями: электролитной и нейромедиаторной. По первой ионы лития влияют на транспорт ионов натрия и калия в нервных и

мышечных клетках, причем литий является антагонистом на­трия. По второй литий увеличивает внутриклеточное дезаминирование норадреналина, уменьшая его содержание в тканях мозга. В больших дозах понижает количество серотонина. Кроме того, изменяется чувствительность мозга к медиаторам. Влияние лития на здоровых и больных неодинаковое, поэтому в литерату­ре имеются противоречивые сведения.

Фармакодинамика лития изучена на лабораторных животных и на человеке.

По сравнению с аминазином литий влияет на нервную систе­му мягче и длительнее, но слабее. Литий не повышает порог чувствительности и не подавляет оборонительный рефлекс, сни­жает двигательную активность и исследовательскую деятель­ность. Оксибутират лития угнетает передачу возбуждения с аф­ферентных путей мозга, при этом блокируется поток болевых импульсов с периферии в центральную нервную систему. Пре­параты препятствуют проявлению возбуждающего действия на центральную нервную систему различных стимуляторов и в то же время ослабляют депрессию.

[Литий потенцирует действие галоперидола, бензодиазепинов и анальгетиков.

Препараты подавляют функцию щитовидной железы, угнетая стимулирующий эффект тиреотропина, т. е. угнетают гипофиз, но увеличивают содержание лютеинизирующего, паратиреоидного гормонов и инсулина. Последний изменяет обмен углеводов и жиров. Литий влияет и на азотнокислый обмен, улучшает всасы­вание аминокислот, снижает содержание аммиака в организме и увеличивает количество мочевины в моче. Соли лития увеличи­вают мочеотделение, угнетая секрецию антидиуретического гор­мона.

Основной препарат - лития карбонат. Его применяют для профилактики и лечения психозов и депрессий в медицине, в ветеринарии для профилактики стрессов в птицеводстве и при транспортировке телят, а также перед вакцинацией животных, в том числе птицы.

Побочное действие - жажда, сонливость, депрессия, нарушение работы сердца.

Противопоказан при нарушении функции почек и сердечно­сосудистой системы.

Лития карбонат. Белый легкий порошок, трудно растворим в воде, растворы щелочной реакции, нерастворим в спирте.

Уменьшает агрессивность птицы и других животных, но ран­говая борьба у поросят остается. Снижает двигательную активность, улучшает адаптацию к новым условиям, улучшает резистентность животных и прирост живой массы.

Применяют при стрессах до и после транспортировки, пере­садки животных и вакцинации птицы.

Лития оксибутират. Белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, трудно - в спирте. Является литиевым аналогом натрия оксибутирата. Действие связано с наличием иона лития, и выражен седативный эффект, свойственный оксибутирату натрия. Препарат более активен и менее токсичен. Назнача­ют при тех же показаниях внутрь и внутримышечно в тех же дозах.

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

Название группы происходит от латинского tranquillare- делать спокойным, безмятежным. Это вещества, действующие ус­покаивающе на центральную нервную систему. В отличие от нейролептиков транквилизаторы не оказывают выраженного антипсихотического эффекта, они уменьшают эмоциональную напряженность, тревогу и страх в основном невротического происхождения. Поэтому транквилизаторы влияют только при небольших нарушениях функций нервной системы. Большинство препаратов наряду с седативным эффектом оказывает слабое мышечное расслабление и противосудорожное действие, что связано с их влиянием на центральную нервную систему. Транквилизирующее действие отдельных препаратов сопровождается активирующим или седативным эффектом.

По химическому строению транквилизаторы разделяют на несколько групп:

1)производные бензодиазепина (хлозепид, сибазон, феназепам, нозепам);

2)производные пропандиола (мепротан);

3)производные дифенилметана (амизил).

Большинство препаратов при приеме внутрь всасывается быстро, наибольшая концентрация в плазме крови наблюдается через 2-4 ч. Снижение концентрации на 50 % происходит через 8-10 ч. В организме вещества подвергаются биотрансформации. В виде метаболитов, конъюгатов и частично в неизмененном виде выделяются в основном почками, меньше - желудочно-кишечным трактом.

Под влиянием транквилизаторов снижается возбудимость подкорковых областей головного мозга (лимбической системы, таламуса, гипоталамуса) и тормозятся взаимодействия между ними и корой мозга. Кроме того, эти вещества тормозят спинальные полисинаптические рефлексы. В результате развивается седативный эффект и понижается тонус скелетных мышц. Благодаря этому возможно противосудорожное действие. Потенцируют угнетающее действие на центральную нервную систему наркотиков, снотворных и анальгетиков. На вегетативную иннервацию практически не влияют, хотя отдельные препараты (амизил) блокируют холинергические системы мозга. Урежение сердечных сокращений и дыхания связано с ослаблением чувства страха и мышечного напряжения.

При длительном применении препаратов развивается привыкание, возможны побочные эффекты (сонливость, тошнота и др.).

Применяют транквилизаторы в медицине в психиатрической практике, в ветеринарии при неврозах, стрессах для премедикации перед хирургическими операциями, при кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом.

Производные бензодиазепина. В основе молекулы препаратов имеется бензодиазепиновое ядро. При замещении в нем атомов водорода галогенами или кислородом получают соединения с выраженным транквилизирующим действием.

Все препараты представляют собой белые с желтоватым оттенком кристаллические порошки, нерастворимые в воде, трудно растворимые в спирте. Под влиянием света быстро разрушаются.

В механизме действия основным звеном является ослабление образования и действия дофамина и норадреналина в головном мозге и усиление подобно бромидам процессов торможения, где нейромедиатором является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Бензодиазепины также взаимодействуют со специфическими для них рецепторами. Основное действие для этой группы седативное. Выражены также противосудорожная активность, потенцирование действия снотворных и анальгетиков. От больших доз возможен снотворный эффект.

Хлозепид (хлордиазепоксид, элениум). Это первый представитель производных бензодиазепина. Фармакодинамика характерна для этой группы. Оказывает успокаивающее действие на нервную систему, расслабляет мышцы, прекращает судороги, может вызвать сон. Быстро всасывается, действует 8-10 ч. Применяют при неврозах, возбуждении нервной системы, при спастических состояниях, при миозитах, артритах и кожных заболеваниях, сопровождающихся напряжением мышц. Вводят внутрь после кормления. Лечение начинают с малой дозы.

Противопоказан при беременности, так как проникает через плацентарный барьер, острых заболеваниях печени и почек.

Сибазон (диазепам, седуксен). По химическому строению и фармакологическому действию близок к хлозепиду, но активнее его. Более выражен транквилизирующий эффект, ослабляет чувство страха, тревоги, напряженности, нормализует сон. Выражена противосудорожная активность и оказывает антиаритмическое действие.

Применяют при тех же показаниях, а также при судорогах в сочетании с другими противосудорожными средствами и язвенной болезни желудка. Противопоказания, как и для хлозепида.

Феназепам. Оказывает наиболее сильное транквилизирующее действие, по активности близок к нейролептикам. Вызывает также выраженные противосудорожный, миорелаксантный и сно­творный эффекты. Усиливает действие снотворных и наркотиков.

Показан при неврозах, психосоматическом напряжении, со­провождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражитель­ностью, как противосудорожное и снотворное средство; для про­филактики стресса и улучшения адаптации. Осложнения и про­тивопоказания такие же, как для хлозепида.

Нозепам (тазепам, оксазепам). По сравнению с предыдущими препаратами влияет слабее, но менее токсичен и лучше переносится. Менее выражено миорелаксантное и противосудорожное действие.

Применяют при слабых нарушениях функции нервной систе­мы (неврозах и неврозоподобных состояниях). Противопоказа­ния те же, возможны аллергические и диспептические явления.

Производныепропандиола.

Производные пропандиола обладают сходными фармакологи­ческими свойствами с бензодиазепинами. Они тормозят передачу возбуждения в области вставочных нейронов спинного мозга, угнетают таламус и гипоталамус, в результате чего развивается успокаивающий эффект. Препараты расслабляют мышцы и ока­зывают противосудорожное действие, усиливают действие ве­ществ, угнетающих нервную систему. На вегетативную систему не влияют.

Мепротан (мепробамат, андаксин). Белый кристаллический порошок, малорастворим в воде, хорошо - в спирте. Легко вса­сывается из желудочно-кишечного тракта, медленно разлагается, выделяется преимущественно почками. Действует выраженно се­дативно и противосудорожно, несколько понижает температуру тела. Вызывает индукцию микросомальных ферментов печени. Действует слабее бензодиазепинов и менее токсичен.

Применяют при неврозах, возникших от страха, тревоги, по­вышенном мышечном тонусе, в хирургии – при подготовке к операциям. Назначают внутрь после кормления. Возможно раз­витие привыкания, могут наблюдаться сонливость и мышечная слабость.

Производные дифенилметана.

Вещества этой группы наряду с общим в действии транквили­заторов оказывают сильное блокирующее влияние на холинергические системы мозга, поэтому их называют центральными холиноблокаторами. Помимо этого выражено и периферическое холиноблокирующее действие.

Амизил (бенактнзии). Белый кристаллический порошок, рас­творим в воде, трудно - в спирте. Обладает центральным и пе­риферическим холиноблокирующим действием, влияет седатив­но и противосудорожно, подавляет кашлевой рефлекс. Оказывает умеренно спазмолитическое, противогистаминное, антисеротониновое и местноанестезирующее действие. Ослабляет влияние блуждающего нерва, вследствие чего расширяются зрачки, уменьшается секреция желез, понижается тонус гладких мышц.

Применяют при невротических состояниях, экстрапирамидальных расстройствах, подготовке к наркозу и в послеоперационный период, при спазмах гладких мышц, для расширения зрачкка в диагностических целях, как противокашлевое средство. Назначают внутрь 1-3 раза в день. Для расширения зрачка вводят в конъюнктивальный мешок 1-3 капли 1-2%-ного раствора.

Побочное действие: сухость в ротовой полости, тахикардия, расширение зрачков. Противопоказан при глаукоме.

Ноотропные средства.

Первые сведения о ноотропных веществах появились в 70-е годы. Название группы происходит от греч. noos- мышление, разум иtropos- стремление, сродство. В 80-е годы они заняли видное место среди психотропных средств, так как активируют интегративные механизмы мозга, улучшают память и умствен­ную деятельность, повышают устойчивость мозга к вредным воз­действиям. Первым и основным препаратом этой группы являет­ся пирацетам.

Ноотропы в отличие от других психотропных препаратов су­щественно не влияют на двигательные реакции, активность этих веществ, не оказывают снотворного и анальгезирующего дейст­вия, не изменяют функции периферической нервной системы. В то же время они характерно влияют на ряд функций централь­ной нервной системы: облегчают связь между полушариями мозга, повышают устойчивость его к гипоксии.

Механизм действия изучен недостаточно точно, но выяснили, что ноотропы усиливают синтез АТФ, утилизацию глюкозы, ак­тивируют фосфолипазу. По химической структуре пирацетам сходен с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и имеет много сходного в действии. ГАМкергические вещества (аминалон, на­трия оксибутират и др.) объединяют в одну группу с ноотропами, так как они имеют много общего в действии на ЦНС. Они улучшают обменные процессы в мозгу, стимулируют обучение, осуществляют коррекцию нарушений при стрессе, гипоксии, ин­токсикации, старении. Ноотропные препараты рассматривают как средство метаболической терапии, потому что они созданы на основе веществ биогенного происхождения и влияют на об­менные процессы.

Ноотропы улучшают окислительно-восстановительные реак­ции, другие обменные процессы и кровообращение мозга. Повы­шают устойчивость тканей к гипоксии, различным токсическим воздействиям, восстанавливают кровоток и нарушенные функ­ции мозга, снимают вялость и заторможенность.

Препараты используют в медицине при депрессиях, заторможенности, лечении отравлений, расстройствах памяти и мозгово­го кровообращения, гипоксии, в геронтологии и при комплекс­ной терапии различных психических заболеваний.

Вследствие положительного и разностороннего влияния на функции мозга и кровообращения в нем ноотропы являются перспективной группой веществ. Необходимо изучение их дейст­вия на животных для применения в ветеринарии.

Пирацетам (ноотропил). Список Б. Белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде и спирте. Легко всасывается, проникает через гематоэнцефалический барьер, выводится поч­ками без изменений.

Повышает активность аденилатциклазы и энергетический потенциал, ингибирует нуклеотидфосфатазу, улучшает память, обу­чение, устойчивость к гипоксии. Снижает заторможенность, уст­раняет вегетативные и невротические нарушения. Показан при гипоксиях, нарушениях мозгового кровообращения, депрессиях и т. п. Применяют внутрь и внутримышечно, курс лечения 2- 3 нед. Ориентировочные дозы для собак 0,1-0,4 г.

Противопоказан при беременности и острой почечной недо­статочности.

Аминалон (гаммалон, ганеврин). Гамма-аминомасляная кисло­та (ГАМК). Список Б. Белый порошок, легко растворим в воде, слабо - в спирте.

ГАМК содержится в центральной нервной системе и участву­ет в процессах торможения, взаимодействуя со специфическими рецепторами. Улучшает кровоснабжение в мозгу, дыхание, мышление, восстанавливает движение, ослабляет вестибулярные расстройства. Назначают при сосудистых заболе­ваниях мозга, после травм мозга, при полиневритах, отставании в развитии. Применяют внутрь до кормления 3 раза в день. Ориентировочная доза для собак 0,25 г.

Фенибут. Гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гвдрохлорид. Белый порошок, легко растворим в воде, меньше - в спирте.

Уменьшает напряженность, страх, тревогу, удлиняет и усили­вает действие веществ, угнетающих центральную нервную систе­му; действие сходно с транквилизаторами. Судороги не устраняет. Показан при неврозах и перед хирургическим вмешательством. Применяют внутрь до кормления 3 раза в день в тех же дозах, что и аминалон.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

При некоторых заболеваниях животных повышается тонус скелетных мышц и проявляются фибриллярные сокращения их, иногда затем развиваются судороги. Для ослабления этого напря­жения, а также для предупреждения или уменьшения судорог применяют противосудорожные вещества. С этой целью можно использовать все вещества, угнетающие центральную нервную систему, однако они влияют и на другие органы и системы. Поэтому в качестве противосудорожных веществ целесообразно использовать препараты, избирательно подавляющие судорож­ные реакции и не оказывающие общего угнетающего действия на центральную нервную систему. Наиболее эффективны дифенин, гексамидин, бензонал и триметин. По химическому стро­ению эти соединения относят к разным группам. Некоторые производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, бензонал) также обладают противосудорожной активностью.

Механизм действия противосудорожных веществ различен, однако все они тормозят передачу возбуждения в синапсах опре­деленных зон головного мозга, увеличивают порог возбудимости этих зон мозга и замедляют время двигательной реакции. Неко­торые препараты влияют на электролитный обмен и повышают содержание в клетках мозга ГАМК, которая участвует в процес­сах центрального торможения.

Препараты представляют собой белые кристаллические по­рошки, очень мало или нерастворимые в воде, трудно раствори­мые в спирте; разрушаются под воздействием света. Хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Биотрансформа­ция происходит в основном в печени, метаболиты и часть ве­ществ в неизмененном виде выводятся почками. Поскольку ве­щества стойкие, возможна незначительная кумуляция (дифенин). При длительном применении возможно привыкание (барбитураты).

Дифенин. Смесь дифенилгидантоина и натрия гидрокарбоната (85:15). Способствует выделению из нервных клеток ионов на­трия, что снижает возбудимость нейронов и передачу возбужде­ния в центральной нервной системе. Ослабляет все виды судорог и напряжение скелетных мышц.

Назначают при судорогах различного происхождения, некото­рых формах сердечных аритмий и вестибулярных расстройствах. Применяют внутрь после кормления.

Побочное действие: тошнота, рвота, затруднение дыхания, атаксия. Противопоказан при заболеваниях печени, почек, серд­ца, кахексии.

Гексамидин. Производное пиримидина, химически сходен с фенобарбиталом, но менее активен и токсичен. Влияет длитель­нее, чем дифенин, используют с теми же целями как лечебное и профилактическое средство. Побочные эффекты и противопока­зания те же.

Беизонал. Производное барбитуровой кислоты, поэтому влия­ет сходно с фенобарбиталом, оказывая противосудорожное дей­ствие, но не вызывая сонливости, вялости, заторможенности. Назначают для лечения судорог различного происхождения, при­меняют внутрь после кормления. Лечение начинают с малой дозы, постепенно увеличивая ее до оптимальной. Отмена пре­парата и замена ранее применяемого также производятся посте­пенно (3-5 дней).

Противопоказания те же.

Триметин. Производное оксазолидиндиона. Действует слабее, чем предыдущие средства, поэтому активен при малых приступах судорог, при психических и сосудисто-вегетативных расстройст­вах. Целесообразно сочетанное применение в малых дозах с дру­гими противосудорожными веществами.

Назначают внутрь после кормления 2-3 раза в сутки.

Страница 2 из 16

НЕЙРОЛЕПТИКИ

Препараты группы нейролептиков оказывают антипсихотическое (устраняют бред, галлюцинации) и успокаивающее (уменьшают чувство тревоги, беспокойства) действие. Кроме того, нейролептики понижают двигательную активность, уменьшают тонус скелетной мускулатуры, обладают гипотермическим и противорвотным действием, потенцируют эффекты лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС (средства для наркоза, снотворные, анальгетики и др.).

Нейролептики действуют в области ретикулярной формации, уменьша­ет ее активирующее влияние на головной и спинной мозг. Они блокируют адрен- и дофаминергические рецепторы разных отделов ЦНС (лимбической системы, неостриатума и др.), влияют на обмен медиаторов. Влиянием на дофаминергические механизмы можно объяснить и побочный эффект нейролептиков - способность вызывать симптомы паркинсонизма.

По химической структуре нейролептики подразделяют на следующие основные группы:

Производные фенотиазина;

Производные бутирофенона и дифенилбутилпиперидина;

Производные тиоксантена;

Производные индола;

Нейролептики разных химических групп.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА

Это типичные нейролептики, обладающие всеми основными свойствам данной группы лекарственных средств.

АМИНАЗИН (фармакологические аналоги: хлорпромазин)- активный нейролептик с выраженным седативным эффектом, применяющийся для лечения шизофрении и других психических заболеваний. Наряду с антипсихотическим аминазин оказывает гипотермическое, противорвотное, дофаминолитическое, гипотензивное (а-адреноблокирующий эффект) действие. Аминазин понижает тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, уменьшает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов и секрецию желез (М-холинолитический эффект). Аминазин п отенцирует действие средств для наркоза, противосудорожных, снотворных, анальгетиков. Аминазин о казывает слабое антигистаминное и противовоспалительное действие. Aминазин назначают для лечения различных психических заболеваний с галлюцинациями, бредом, агрессивностью. В неврологической практике рекомендуется при заболеваниях, характеризующихся повышением мышечного тонуса; аминазин является основным средством лечения психомоторного возбуждения разного генеза. Побочные действия аминазина : симптомы паркинсонизма (устраняются введением циклодола), аллергические реакции, гепатотоксичность, диспепсического расстройства, гипотензия, ортостатический коллапс, нарушение кроветворения пр и работе с аминазином могут быть контактные дерматиты. Аминазин противопоказн при заболеваниях печени, почек, желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь), сраженной артериальной гипотензии, декомпенсации сердечной деятельности: тромбофлебите, заболеваниях кроветворной системы.

Форма выпуска аминазина : драже по 0,025 г; 0,05 г и таблетки для детей по 0,01 г, а также ампулы по 1; 2 и 5 мл 2,5 % раствора. Список Б.

Пример рецепта аминазина на латинском :

Rp.: Sol. Aminazini 2,5 % 2 ml

D. t. d. N. 6 in ampull.

S. По 1-2 мл внутривенно (медленно) в 10-20 мл 5 % раствора глюкозы.

Rp.: Dragee Aminazini 0,025 N. 20 D. S. По 1 драже 3 раза в день.

Лекарственные препараты группы

Свойства лекарственный препаратов N 10 -алкилпроизводных фенотиазина представлены в табл. 1.1.

Таблица 1.1

Свойства N 10 -алкилпроизводных фенотиазина

Химическая структура	Описание
Aminazinum. Аминазин. 2-Хлор-10- (3-диметиламино-пропил) - фенотиазина гидрохлорид Белый или белый со слабым кремовым оттенком мелкокристаллический порошок. Слегка гигроскопичен, темнеет на свету. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте и хлороформе, практически нерастворим в эфире и бензоле. Лекарственные формы: драже, растворы для инъекций.
Propazinum. Пропазин. 10- (3-диметиламинопропил) - фенотиазина гидрохлорид. Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. При стоянии на свету препарат и его растворы приобретают синевато-зеленую окраску. Гигроскопичен. Лекарственные формы: драже, таблетки, растворы для инъекций.
Diprazinum. Дипразин. 10- (2-Диметиламинопропил) - фенотиазина гидрохлорид. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте и хлороформе, практически нерастворим в эфире.
Triphthazinum. Трифтазин. 2-Трифторметил-10 - - фенотиазина дигидрохлорид. Белый или слегка зеленовато-желтоватый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде, растворим в спирте, практически нерастворим в эфире и бензоле. На свету темнеет. Лекарственные формы: таблетки покрытые оболочкой, раствор для инъекций.

Свойства лекарственных веществ производных 10-ацилфенотиазина представлены в табл.1.2.

Таблица 1.2

Свойства лекарственных веществ производных 10-ацилфенотиазина

Химическая структура	Описание
Aethacizinum. Этацизин. 10- (3-Диэтиламинопропионил) - 2- (этоксикарбониламино) фенотиазина гидрохлорид. Белый кристаллический порошок. Медленно растворим в воде, растворим в спирте. Лекарственные формы: таблетки, раствор для инъекций.
Aethmozinum. Этмозин. 2-Карбоэтоксиамино-10- (3-морфолил-пропионил) фенотиазина гидрохлорид. Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок. Растворим в воде, трудно растворим в спирте. На свету темнеет. Лекарственные формы: таблетки покрытые оболочкой, раствор для инъекций.
Nonachlazinum. Нонахлазин. 2-Хлор-10 - [в- (1,4-диазабицикло (4,3,0) нонанил-4) пропионил] - фенотиазина гидрохлорид. Серовато-желтоватый кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде. Лекарственные формы: таблетки, капли.

Фармакологические свойства препаратов группы

Лекарственные вещества фенотиазинового ряда, обладающие антипсихотическим (нейролептическим) применяют в клинике около 50 лет для лечения шизофрении, психозов и других ажиотированных состояний. Фармакологический эффект производных фенотиазина связан с блокадой дофаминовых рецепторов.

По структуре заместителя при N10 нейролептики ряда фенотиазина подразделяют на содержащие:

Алифатический радикал (аминазин, пропазин, тизерцин и др.);

Пиперидиновый фрагмент (неулептил, сонапакс и др.);

Характер заместителя при N10 влияет также и на фармакологический эффект.

В мировой медицинской практике применяют около 40 нейролептиков ряда фенотиазина из синтезированных более 5000 соединений. Поиск новых лекарств этого ряда продолжается.

Фармакокинетика10-алкил-производных ФНТ достаточно сложная. Максимальный уровень лекарственного вещества в плазме крови при пероральном приеме отмечается в среднем через 2-4 часа после приема внутрь. При парентеральном введении всасывание производных ФНТ происходит быстрее и более полно. При внутримышечном введении терапевтический эффект наблюдается через 15-20 минут, а максимальный эффект - через 3060 минут. При внутривенном введении терапевтический эффект отмечается через 56 минут, а максимальный терапевтический эффект - через 20-30 минут .

Производные ФНТ связываются с белками плазмы крови в высокой степени (85-90 %). Как правило, они быстро выводятся из кровеносной системы и неравномерно накапливаются в различных органах. Легко проникают через гематоэнцефалический барьер и могут достигать высоких концентраций в ткани мозга. Концентрация ФНТ в мозге выше, чем в плазме крови. Интенсивно метаболизируются в печени. Часть метаболитов - активные. Выводятся почками и с желчью. Период полувыведения типичных производных ФНТ составляет от 18 до 40 часов .

Большинство производных ФНТ метаболизируются в печени до деметилированных и гидроксилированных форм. Они обладают большей водорастворимостью, чем исходные соединения, и легче выводятся почками из организма. Гидроксилированные соединения в дальнейшем метаболизируются преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Многие из гидроксилированных и деметилированных метаболитов фенотиазинов обладают способностью блокировать дофаминовые рецепторы.

Метаболизм аминазина довольно сложный. При его биотрансформации образуется около 150 метаболитов, из которых лишь 20 идентифицированы . При метаболизме происходит гидроксилирование, сульфоокисление, N-деметилирование, разрыв боковой цепи и другие изменения в молекулах аминазина. По литературным данным, до настоящего времени выделено около 20 метаболитов аминазина. Главными метаболитами аминазина у человека являются: 7 - оксипроизводное, десмонометиламиназин и соответствующие сульфоксиды указанных метаболитов . Перечисленные выше метаболиты выделяются с мочой. Некоторое их количество выделяется с мочой в виде конъюгатов с сульфатами и глюкуроновой кислотой. За сутки выводится около 20% принятой дозы хлорпромазина. С мочой выделяется и часть неизмененного аминазина (1-6%). В моче был найден еще ряд метаболитов, которые до сих пор не идентифицированы. Следы метаболитов аминазина можно обнаружить в моче через 12 и более месяцев после прекращения лечения .

Антиаритмические лекарственные средства группы фенотиазина (этмозин, этацизин, нонахлазин) являются N10-ацилпроизводными. Этмозин и этацизин содержат также карбамидную (в составе уретановой) группу.

Наряду с психотропным и антиаритмическим фармакологическим эффектом, лекарственные препараты группы фенотиазина обладают и другими видами активности: антигистаминной, холинолитической, гипотермальной и др.

Фармакологический эффект зависит, главным образом, от строения радикала при N10. Так нейролептики (аминазин, пропазин, трифтазин и др.) содержат три углеродных атома в главной цепи алифатического фрагмента; обладающий антигистаминным действием дипразин - два углеродных атома; у антиаритмических препаратов (этмозин, этацизин, нонахлазин) при N10 находится карбамидная группа. Радикалы при С2 потенцируют фармакологическую активность.

Производные фенотиазина относятся к нейролептикам. В основе строения данной группы соединений лежит фенотиазиновое кольцо.

Физико-химические свойства

При взаимодействии с кислотами фенотиазины образуют соли, легко растворимые в воде, спирте, хлороформе, но практически нерастворимые в эфире и бензоле.

Основания представляют собой сиропообразную массу, нерастворимую в воде, но растворимую а спирте, эфире, хлороформе, этилацетате.

Абсорбция производных фенотиазина в УФ-области спектра наличие 2 максимумов:

л мах. 1. 250-260 нм (е 35000) 2. 300-315 нм (е 4500)

УФ-спектры отражают только электронную структуру фенотиазиновой части молекулы.

Исключение представляют те производные, которые во 2-ом положении содержат радикалы со свободными n-электронами (тиоридазин, левомепромазин).

Сульфоксиды фенотиазинов имеют в отличие от нативных (основных) соединений 4 максимума в УФ-области: 230,265,285 и 400 нм.

Поведение в организме

Всасываются фенотиазины как вещества основного характера преимущественно из кишечника. Гидрофобный характер оснований фенотиазинов способствует взаимодействию их с белками. Кажущийся объем, распределения (Vр) приближается к 100%, поэтому, фенотиазины локализуются в тканях органов (мозг, печень, почки). Выводятся почками, в моче обнаруживается в основном в виде метаболитов.

• 1 путь - трансформация в радикалах R 1 и R 2
• а) N-O-S-деметилирование, которое приводит к увеличению полярности соединений;
• б) окисление N 10 -боковой цепи.
• 2 путь - сульфоокисление

Сульфоокисление - образование сульфоксидов со степенью окисления 4 и 6.

3 путь - ароматическое гидроксилирование в положениях 3, 6 с последующим конъюгировапием с глюкуроновой кислотой.

Анализ фенотиазинов

Обнаружение проводят по общей схеме идентификации лекарственных соединений:

ГХ-анализ

Разделение производных фенотиазина проводят на фазе средней полярности OV-225 (3-5% на хроматоне), в стеклянных микроколонках длиной 1-2 м при 200-250 о С. Температура инжектора 250-300 о С. Детектор азотнофосфорный (чувствительность 0,006мкг/мкл), а для хлорсодержащих - по захвату электронов (чувствительность - 0,001). Внутренний стандарт - имизин.

Фотометрия в видимой области спектра

В основу этих методов положено измерение поглощения окрашенных продуктов реакции пр. фенотиазина:

с конц. H 2 SO 4 - эта методика нашла наиболее широкое применение. Недостаток метода - возможность обугливания при наличии соэкстрактивных веществ, особенно при использовании гнилостно-разложившегося биологического материала (аминазин, дипразин);

с реактивом Манделина и конц. H 2 SO 4 . Методика используется для производных фенотиазина, которые с конц. H 2 SO 4 дают нестабильное окрашивание с невоспроизводимыми значениями оптической плотности (тиоридазин, левомепромазин);

с 18% р-ром соляной кислоты и 1 м р-ром мышьяковой к-ты. Реакция не уступает по чувствительности первым двум методам, однако мягкие условия окисления исключают возможность обугливания соэкстрактивных веществ (тиоридазин, френолон).

Фотометрия в УФ-области спектра

Этот метод требует высокой степени очистки извлечения и обычно сочетается с ТСХ. Измерение проводят при л мах 250-255нм в раствора 0,5 н. H 2 SO 4 .

Выделение из биологического материала (метод Соломатина)

соединения основного характера

Биоматериал + 100% этанол + щавелевая кислота до рН = 2-3 образование растворимых в воде оксалатов фенотиазинов настаивают 3 раза по 2 часа вытяжка упаривание + 100% спирт очищенный от белков раствор упаривание + вода фильтрование очищенный раствор + эфир органическая фаза исследование на фенотиазины.

Изолирование из мочи и крови

Раздельно 5-10 мл мочи и 2 мл крови + 50% NaOH до рН 13 10 минут на водяной бане гидролизат охлаждается до комнатной температуры и дважды извлекается н-гептаном, содержащим 3% изоамилового спирта промывают водой, насыщенной гептаном и делят на две равные части в одной части проводится обнаружение производных фенотиазина методом тонкослойной хроматографии, а в другой - количественное определение.

Экстракт из крови полностью расходуется на количестввенное определение, т.к. содержит меньшее количество соэкстрактивных веществ.

Хроматографичесткая очистка и обнаружение в тонких слоях

Из аликвоты органического экстракта удаляют в токе теплого воздуха органический растворитель. Сухой остаток + хлороформ

НФ: Силуфол

ПФ: бензол: диоксан: аммиак ЛИБО этилацетат: ацетон: аммиак

В качестве метчиков наносят аминазин (обязательно) и те производные фенотиазина, которые были обнаружены в процессе предварительного исследования.

Д: одну пластинку опрыскивают раствором конц. H 2 SO 4 в этаноле (1:9) и при положительном результате на второй пластинке обнаружение проводят прокапыванием реактивом Марки.

ТСХ-скрининг

Общая система

НФ: силикагель КСК

ПФ: ацетон: хлороформ: аммиак: диоксан

Частная система

НФ: силикагель КСК

ПФ: ацетон: хлороформ

Д: 57% раствор HClO4 + 0.5% NaNO2 розово-фиолетовый

Качественное обнаружение.

С растворами йодида висмута в йодиде калия и фосфорно-молибденовой кислоты получаются аморфные осадки.

С концентрированной серной кислотой возникает устойчивое пурпурно-красное окрашивание.

С формалинсерной кислотой аминазин дает пурпурно-красное окрашивание, усиливающееся при стоянии.

С концентрированной азотной кислотой возникает быстро исчезающее пурпурно-красное окрашивание.

С 5% раствором золотохлористоводородной кислоты (после 3--4-кратной обработки остатка основания аминазина 0,1 н. раствором НС1) выделяется темно-красный аморфный осадок, переходящий через 20-50 минут в характерный кристаллический.

Обнаружение фенотиазинов.

Фенотиазины часто обнаруживают с помощью тонкослойной хроматографии щелочных экстрактов мочи, но при пероральном поступлении в организм специфическая идентификация этого соединения может оказаться невозможной, если для анализа имеется только моча. Фенотиазины, принимаемые в низких дозах, например флуфеназин, невозможно обнаружить в моче ни одним из известных методов.

Качественный анализ

а) Реакции осаждения

Общеалкалоидные осадающие реактивы (часто реактив Драгендорфа) +соль Рейнеке, Bi, Au

б) Микрокристаллические реакции

5% раствор хлорного золота дает характерные кристаллические осадки +соль Рейнеке дает характерные кристаллические осадки

окисление солями металлов, имеющих высшую степень окисления (FeCl 3 и HPtCl 4). В основе теста лежит реакция многих из этих соединений с ионами трехвалентного железа в кислой среде. Предпринимается для исследования мочи, содержимого желудка и остатков веществ с места происшествия.

• а) Реактив FPN (FeCl 3 + HClO 4 + HNO 3), Цвета, варьирующиеся от розового, красного или оранжевого до фиолетового или синего, могут свидетельствовать о присутствии фенотиазинов или их метаболитов. Моча пациентов, регулярно принимающих в лечебных целях традиционные фенотиазины, например хлорпромазин, обычно дает положительную реакцию. Чувствительность Хлорпромазин, 25 мг/л.
• б) Элениум + HPtCl 4 > фиолетовый осадок; Тиоридазин - серо-розовый осадок; Левомепромазин -ярко-зеленое окрашивание.

Количественное определение

Количественное определение производных фенотиазина проводится без предварительной хроматографической очистки и разделения только в случае, когда установлено отсутствие в биообъекте других веществ основного характера. При их наличии для количественного определения производных фенотиазина проводят хроматографическую очистку методом ТСХ. Для этого на хроматографическую пластинку на стартовую линию, наносят в виде сплошной полосы шириной 1 см всю аликвоту экстракта для количественного определения и хроматографируют. По окончании хроматографирования в УФ-свете отмечают зону соединения с соответствующим Rf, параллельно метчикам, снимают слой сорбента, содержащего соединение скальпелем в пробирку. Элюирование проводят 10 мл раствора 25% аммиака в этаноле (1:1) элюат отделяют фильтрованием через стеклянный фильтр № 4, упаривают досуха в токе холодного воздуха. Сухой остаток растворяют в 5 мл 0,1 н раствора HCl, затем добавляют 4 мл 0,01 н НCl.

В случае отсутствия других веществ основного характера вторую часть гептанового извлечения (кровь, моча) реэкстрагируют 5 мл 0,1 н. HCl, а затем 4 мл 0,01 н НCl. Солянокислые растворы объединяют.

К объединенному солянокислому раствору добавляют 12 мл ацетатного буферного раствора (рН 3,5), 2 мл насыщенного раствора метил-оранжа и 5 мл хлороформа. Полученная смесь взбалтывается в делительной воронке - при наличии производных фенотиазина хлороформный слой окрашивается в желтый цвет (гелиантаты производных фенотиазина, извлекаемые хлороформом). Хлороформный слой отделяется и определяется оптическая плотность окрашенного раствора (фотоэлектроколориметр ФЭК-56 и др., кювета 10 мм, светофильтр синий с максимумом пропускания при 400 нм).

Для построения калибровочной кривой готовят стандартные растворы в 0,01 н НСl производных фенотиазина с содержанием 1 , 2-10 мкг/мл производных: фенотиазина и исследуют их вышеприведенной процедурой. На основании результатов определения оптической плотности строится калибровочный график. Вышеприведенным методом изолируется до 60% производных фенотиазина из крови и до 80% из мочи.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

Высшего профессионального образования

«Майкопский государственный технологический университет»

Фармацевтический факультет

Кафедра фармации

Курсовая работа

по фармацевтической химии

«Фармацевтический и фармакологический анализ производных фенотиазина»

Выполнила: студентка 4-го курса

Фармацевтического факультета

Группы Ф-41

Сизых Ю.В.

Проверила: Величко Г.П.

Майкоп, 2013

Введение

Глава I. Фармацевтический анализ ЛП, производных фенотиазина

1.1 Классификация

1.2 Связь между химическим строением и фармакологическим действием

1. 3 Физические свойства

1. 4 Получение производных фенотиазина

1.5 Чистота

1.6 Идентификация

1.6.1 Химические методы анализа

1.6.2 Физико-химические методы

1.7 Количественное определение

1.7.1 Химические методы

1.7.2 Физико-химические методы

1.8 Хранение

Глава II. Фармакологическая характеристика ЛП, производных

фенотиазина

Заключение

Литература

Введение

Фенотиазин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из шестичленного гетероцикла тиазина и двух ядер бензола, также входят гетероатомы азота и серы:

Тиазин Фенотиазин

Производные фенотиазина представляют собой одну из самых важных и перспективных групп лекарственных веществ в современной фармации и фармакологии. В мировой медицинской практике применяют около 40 нейролептиков ряда фенотиазина из синтезированных более 5000 соединений. Поиск новых лекарственных средств продолжается. История создания первого антипсихотического средства - хлорпромазина начинается с 30-х гг. XX в., когда среди производных фенотиазина искали противогистаминные препараты. При этом обнаружилось, что ряд из них проявляет также нейролептическое и антипсихотическое действие, а ацилпроизводные фенотиазина - антиаритмическое действие .

В нашей стране (М.Н. Щукина, А.П. Сколдинов, С.В. Журавлев, Н.В. Савицкая) и за рубежом в 50-х гг. было синтезировано большое число производных фенотиазина, имеющих общую формулу:

Согласно номенклатуре ИЮПАК, фенотиазины нумеруются против часовой стрелки, начиная с атома углерода, следующего за атомом азота .

Глава I . Фармацевтический анализ ЛП, производных фенотиазина

1.1 Классификация

фармакология фенотиазин производный

По химической структуре и характеру выраженного фармакологического действия производные фенотиазина можно разделить на две группы. К первой из них следует отнести 10-алкилпроизводные фенотиазина: промазин, левомепромазин, прометазин, хлорпромазин, трифлуоперазин, обладающие нейролептическим и противогистаминным действием, а ко второй - 10-ацилпроизводные фенотиазина: морацизин, этацизин, которые эффективны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний .

10-алкилпроизводные фенотиазина 10-ацилпроизводные фенотиазина.

По структуре заместителя при N 10 нейролептики ряда фенотиазина подразделяют на содержащие:

· алифатический радикал

· пиперидиновый фрагмент

· пиперазиновый фрагмент

По фармакологическому действию:

· психотропные (пропазин, аминазин)

· антигистаминные (дипразин)

· антиаритмические (этмозин)

· антидепрессанты (фторацизин)

1.2 Связь между химическим строением и фармакологическим действием

Характер заместителя при N 10 влияет и на фармакологический эффект. Фенотиазины с алифатическими боковыми цепями (например, хлорпромазин) в основном являются низкопотентными соединениями (то есть для достижения терапевтического эффекта необходимо использовать более высокие дозы препарата). Пиперидиновые производные обладают антихолинергическими свойствами и в меньшей степени способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств (например, тиоридазин). Пиперазиновые фенотиазины (например, трифлуоперазин) являются наиболее мощными антипсихотическими соединениями .

Препараты фенотиазинового ряда обладают разносторонним

фармакологическим действием, но в зависимости от особенностей структуры одно из проявлений биологического действия является преобладающим (например нейролептическое) .

· Для проявления фармакологического действия необходима определенная структура (определенные заместители при С- 2 и N- 10).

· Оптимальная длина алкильной и ацильной цепочек равна 3.

· Перемещение диметиламинного радикала из С- 2 в С- 3 (от дипразина к аминазину) приводит к снижению антигистаминной активности и усилению седативного действия.

· Введение галогена в положение С- 2 (Cl, CF 3) приводит к усилению фармакологического действия, но одновременно и к усилению токсичности. Замена метильных групп на этильные и пропильного радикала на пропионильный приводит к изменению фармакологического действия (хлорпромазин - к хлорацизину изменение?от?нейролептического?к?антиаритмическому,?коронарорасширяющему) .

1.3 Физические свойства

Производные фенотиазина представляют собой белые (или со слабым желтоватым, сероватым, кремовым оттенком) кристаллические вещества. Они легко окисляются (даже кислородом воздуха) и темнеют. Соли производных фенотиазина хорошо растворимы в воде, этаноле, практически нерастворимы в диэтиловом эфире. Основания представляют собой сиропообразную массу, которая плохо растворима в воде, но хорошо - в этаноле, хлороформе, диэтиловом эфире, этилацетате. Производные фенотиазина - вещества основного характера, который обусловлен наличием в структуре молекулы гетероциклического атома азота и третичного атома азота в алифатическом радикале. Значения рН водных растворов находятся в пределах 3-4 (алкилпроизводные) и 4-6 (ацилпроизводные). Характерную Т.пл. имеют сами препараты (большинство из них -гидрохлориды), их основания и пикраты оснований .

1.4 Получение производных фенотиазина

Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в 1883 году путём нагревания дифениламина с серой.

Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в?присутствии катализатора -- иода или хлорида?алюминия. Для присоединения?серы?также?могут?использоваться дихлорид серы или тионилхлорид,?но?в?этом?случае?происходит?побочная реакция хлорирования. Реакция проходит при температуре 180--250°С. С помощью данной реакции можно получать также и производные фенотиазина, однако некоторые дифениламины, в особенности 2-замещённые, в неё не вступают, а 3-замещённые могут давать как 2-, так и 4-замещённые производные фенотиазина .

Обобщённым методом получения фенотиазина и его производных является превращение 2"-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH 2 , жидкого аммиака) с образованием гетероцикла:

3-замещённые производные фенотиазина получаются при нагревании о-нитродифенилсульфидов с триэтилфосфитом:

Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: получения фенотиазинового ядра, синтеза алкильного или ацильного радикала, присоединения этого радикала к фенотиазиновому ядру (в положении 10) и получение гидрохлорида органического основания .

Для синтеза хлорпромазина гидрохлорида предварительно получают 2-хлорфенотиазин из 2,4-дихлортолуола:

2,4-дихлортолуол 2,4-дихлорбензойная кислота 3-хлордифениламино-6-карбоновая кислота

3-хлордифениламин 2-хлорфенотиазин

Диалкилированные соединения предварительно синтезируют из простых органических веществ. Например, 3-диметиламинопропилхлорид получают по схеме:

этиленциангидрин

3-диметиламинопропанол 3-диметиламинопропилхлорид гидрохлорид

Присоединение диалкиламиноалкилхлоридов к фенотиазиновому ядру осуществляют замещением атома водорода в положении 10. Вначале получают органическое основание, а затем гидрохлорид. Примером может служить третья стадия синтеза хлорпромазина гидрохлорида из 2-хлорфенотиазина и гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида:

По аналогичным схемам получают и другие 10-алкилпроизводные фенотиазина.

Синтез 10-ацилпроизводных фенотиазина отличается от синтеза 10-алкилпроизводных тем, что на стадии замещения атома водорода в положении 10 действуют не диалкиламиноалкилхлоридом, а хлорангидридом в-хлорпропионовой кислоты:

Затем замещают атом хлора соответсвующим радикалом. По этой схеме был осуществлен синтез морацизина, этацизина .

1.5 Чистота

Для обнаружения посторонних примесей используют метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Для этого метода используют, как правило, пластинки Силуфол УФ-254. Хроматографируют восходящим методом параллельно с растворами свидетелей в системе растворителей гексан-ацетон-диэтиламин (50:30:2) или хлороформ -диэтиламин (9:1). Детектируют хроматограммы в УФ-свете при 254 нм. Допустимое содержание примесей устанавливают по количеству, расположению, размеру, и интенсивности пятен на хроматограмме в сравнении со свидетелями. Суммарное содержание примесей (ФС) не должно превышать у прометазина гидрохлорида 1,5%, хлорпромазина гидрохлорида 2%, морацизина гидрохлорида 1%.Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает суль фаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Определяется также предел кислотности .

1.6 Идентификация

1.6.1 Химические реакции идентификации

Большинство лекарственных веществ группы фенотиазина являются солями сильных минеральных кислот и органических азотистых оснований. Основания выделяются из растворов препаратов действием разбавленных растворов щелочей, карбонатов, аммиака .

Как соли азотистых оснований они взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами (Майера, Драгендорфа, Бушарда, Вагнера, танином, пикриновой кислотой и др.). Некоторые из осадков хорошо кристаллизуются и имеют определенную Т.пл. Поскольку основания препаратов группы фенотиазина не кристаллические, а аморфные или маслообразные, определение Т.пл. комплексов с общеалкалоидными реактивами значимо в анализе их качества. ГФ рекомендует определение Т.пл. пикрата трифтазина .

Некоторые комплексные соединения препаратов данной группы с реактивом Драгендорфа имеют характерную форму кристаллов, что используют в токсикологической химии.

С палладия хлоридом (II) изучаемые препараты образуют комплексы синего цвета, используемые и для количественного определения лекарственных форм методом ФЭК .

Более специфичным из перечисленных реактивов на фенотиазиновое ядро является бромная вода (табл.1). Этот реактив используют (ФС) для отличия производных фенотиазина друг от друга (растворы лекарственных веществ нагревают до кипения с бромной водой) .

Табл.1

Цветные реакции производных фенотиазина с бромной водой

Окрашенные продукты, получающиеся при нагревании производных фенотиазина с бромной водой, обусловлены образованием пербромпроизводных катиона фенотиазония. Фенотиазин при окислении бромом образует окрашенный в красный цвет пербромфенотиазоний:

Вместо нестойкого и токсичного реактива - бромной воды был предложении включен в ФС для испытания подлинности 10-алкилпроизводных фенотиазина (промазина, прометазина, хлорпромазина, трифлуоперазина гидрохлоридов) 1%-ный водный раствор калия бромата в присутствии 0,15 мл разведенной хлороводородной кислоты. Водные или водно-спиртовые 0,1%-ные растворы указанных лекарственных веществ приобретают розовое или розово-оранжевое окрашивание, постепенно переходящее в малиновое или коричневое. В отличие от других из окрашенного раствора прометазина гидрохлорида выпадает осадок вишнево-красного цвета .

Для идентификации 10-ацилпроизводных фенотиазина (морацизина гидрохлорида и этацизина) рекомендовано использовать в качестве реактива 1%-ный раствор калия бромата, но после предварительного гидролиза с разведенной хлороводородной кислотой (при нагревании в течении 15 мин). Последующая методика выполнения такая же, как и для 10-алкилпроизводных фенотиазина. Указанная группа производных фенотиазина образует также окрашенные продукты окисления со щелочным раствором гидроксиламина при рН 4,0. Окраска зависит от характера радикала в положении 2 (В.И. Прокофьева) .

Левомепромазин под действием концентрированной серной кислоты приобретает сиреневое окрашивание. Для идентификации производных фенотиазина можно использовать реакцию с концентрированной серной кислотой или с 50-60%-ными растворами этой кислоты в присутствии других окислителей. Для некоторых производных фенотиазина добавляют в реакционную смесь ванадат аммония (реактив Манделина). При добавлении к водному раствору прометазина гидрохлорида порошка оксида свинца в верхнем слое не должно быть красного окрашивания, но он медленно становится синеватым. Образуются и другие продукты окисления, имеющие максимумы поглощения в УФ- и видимой областях спектра. Положительные результаты дают указанные химические реакции при анализе левомепромазина. При добавлении к раствору левомепромазина 1 мл 37%-ного раствора формальдегида и нескольких капель 0,1 М раствора сульфата церия появляется интенсивная лиловая окраска. В основе этих испытаний лежит процесс окисления производных фенотиазина, который в зависимости от химической структуры протекает при нагревании или при комнатной температуре .

При нагревании с медью фенотиазин отщепляет атом серы, переходя при этом в карбазол:

При обработке бутиллитием фенотиазин даёт 1,10-дилитийпроизводное, при карбоксилировании которого образуется фенотиазинкарбоновая-1 кислота:

Наиболее важным свойством препаратов группы фенотиазина, определяющим анализ их качества, является чрезвычайно легкая способность к окислению. Процессы окисления сложны. Протекают in vitro и in vivo по следующей схеме:

При взаимодействии с другими окислителями (серная кислота, Fe(III), Ce(IV)) происходит С-окисление в положения 3 и 7:

В отличие от других производных фенотиазина с трифлуоперазина гидрохлоридом концентрированная серная кислота образует не окрашенный продукт, а желеобразный осадок. Под действием азотной кислоты образуются окрашенные в темно-красный цвет продукты взаимодействия с прометазина и хлорпромазина гидрохлорида при этом мутнеет .

Будучи ароматическим соединением, фенотиазин является донором электронов и легко вступает в реакции электрофильного замещения.

Хлорирование фенотиазина в среде уксусной кислоты приводит к замещению хлором атомов водорода сначала в положениях 3 и 7, а затем 1 и 9. Конечным продуктом хлорирования является 1,3,7,9-тетрахлорфенотиазин:

При хлорировании в среде нитробензола происходит глубокое хлорирование с присоединением до 11 атомов хлора и потерей ароматичности одного из колец:

При нагревании до 180°С этот продукт ощепляет три атома хлора, при этом образуется устойчивый свободный радикал, который частично димеризуется, в результате чего образуется 10,10"-би-(октахлорфенотиазинил).

Соотношение свободного радикала и 10,10"-би-(октахлорфенотиазинил)а при температуре 180°С составляет 30:70 .

Растворы морацизина гидрохлорида и этацизина в разведенной хлороводородной кислоте после кипячения окрашиваются в сиреневый цвет, но раствор у этацизина мутнеет, а у морацизина гидрохлорида от добавления нитрита натрия окраска переходит в зеленый, а затем в желтый цвет (реакция на морфолиновый цикл) .

В качестве реактивов для идентификации используют также красители. Общим реактивом на производные фенотиазина является метиленовый синий, который в виде 0,1%-ного раствора в присутствии концентрированной серной кислоты образует окрашенные реакции. Хлорпромазина гидрохлорид приобретает пурпуровое окрашивание, промазина гидрохлорид - пурпурно-коричневое, трифлуоперазина гидрохлорид - серовато-зеленое .

Ацетоновый раствор малеинового ангидрида является групповым реактивом на производные фенотиазина. Продукты реакции приобретают желто-оранжевое окрашивание, максимумы светопоглощения растворов находятся в области 336-360 нм .

Окрашенные в красный цвет комплексные соединения с производными фенотиазина образуют ионы железа (III), ртути (II),кобальта, палладия, платины. Раствор прометазина гидрохлорида после добавления нитрата серебра в 0,002 М растворе серной кислоты после нагревания на водяной бане приобретает вишнево-красное окрашивание. Осадки белого цвета образуют с растворами некоторых производных фенотиазина тиоцианат калия, оксалат аммония, гексацианоферрат (III) калия, а нитропруссид натрия дает красный осадок (прометазина и хлорпромазина гидрохлориды) .

При окислении фенотиазина хлоридом железа (III) в присутствии п-толуолсульфоната натрия, нитрита натрия или тиомочевины образуются соответственно 3-(п-толуолсульфонил)фенотиазин и 3-нитрофенотиазин, а после гидролиза изотиурониевой соли -- 3-меркаптофенотиазин. В присутствии соединений, содержащими активные метиленовыегруппы, образуются красители с хиноидной структурой, например, в результате взаимодействия с индандионом-1,3:

Электрофильное замещение в фенотиазине может также сопровождаться окислением. Так, конечным продуктом нитрования фенотиазина азотной кислотой является 3,7-динитрофенотиазиноксид-5:

а нитрование азотистой кислотой приводит к 3,7-динитрофенотиазину:

Производные фенотиазина образуют окрашенные осадки при взаимодействии с тиоцианатоацидокомплексами железа, кобальта и никеля и белые осадки - с тиоцианатоацидокомплексами цинка и кадмия. Осадки растворяются в бензоле, хлороформе, дихлорэтане .

Кобальтинитрит (гексанитрокобальтат) натрия в присутствии уксусного ангидрида образует с производными фенотиазина при нагревании вещества, имеющие красное окрашивание. Трифлуоперазина гидрохлорид в этих условиях окрашивается в зеленый цвет. Раствор йодмонохлорида с прометазина, хлорпромазина гидрохлоридами и трифлуоперазина гидрохлорид - фиолетовое окрашивание (А.И. Сичко) .

Наличие атома серы в молекулах производных фенотиазина устанавливают после прокаливания с карбонатом натрия и нитратом калия. Образовавшийся сульфат-ион обнаруживают в фильтрате, используя в качестве реактива раствор хлорида бария. Атом азота подтверждают с помощью общеалкалоидных реактивов, в частности раствора йода в йодиде калия (реактив Вагнера-Бушарда) .

Трифлуоперазина гидрохлорид с раствором пикриновой кислоты выделяет пикрат, имеющий стабильную температуру разложения (240-243єС). Пикраты могут образовывать и другие производные фенотиазина, в т.ч. прометазина гидрохлорид (160єС), хлорпромазина гидрохлорид (177єС) и др. Карбэтоксигруппу в молекулах морацизина гидрохлорида и этацизина обнаруживают по образованию йодоформа после действия раствором йода в щелочной среде:

С 2 Н 5 ОН+4I 2 +6КОН>СНI 3 v+5KI+HCOOK+5H 2 O

Общим испытанием на производные фенотиазина является реакция осаждения оснований из их водных растворов при действии раствором гидроксида натрия (основание выпадает в виде белого осадка). Осадок отфильтровывают и в фильтрате обнаруживают хлориды по реакции с раствором нитрата серебра .

Атом фтора в молекулах фторсодержащих производных фенотиазина (трифлуоперазина гидрохлорид) обнаруживают после сжигания в кислороде до образования фторид-иона. Его затем открывают цыетной реакцией с ализариновым красным С в присутствии нитрата циркония. Смесь этих реактивов (ализарина циркония) имеет красно-фиолетовое окрашивание. При добавлении фторид-иона оно переходит в желтое (окраска свободного ализарина) .

Ацилирование фенотиазина по Фриделю-Крафтсу приводит в основном к замещению в положения 2,10, однако выделены также продукты реакции неустановленного состава:

Фенотиазин сульфируется хлорсульфоновой?кислотой. Алкилирование фенотиазина алкенами в присутствии трифторида бора приводит к 3,7 диалкилпроизводным:

При взаимодействии фенотиазина с хлорзамещёнными третичными и вторичными аминами в присутствии амида натрия образуются 10-замещённые производные фенотиазина. Например, при алкилировании фенотиазина 2-диметиламино-1-хлорпропаном или 1-диметиламино-2-хлорпропаном образуется 10-(2-диметиламинопропил)фенотиазин (прометазин):

Фенотиазин вступает в реакцию Ульмана, при нагревании с металлической?медью?и иодбензолом в среде нитробензола, толуола или ДМФА присоединение бензольного кольца происходит в положение 10 с образованием 10-фенилфенотиазина:

При взаимодействии фенотиазина с фосгеном образуется 10-хлоркарбонилфенотиазин, при реакции с аминоспиртами образующий сложные эфиры, которые при нагревании в вакууме с медью отщепляют углекислый газ, что позволяет вводить чувствительные к щелочам группы:

1.6.2

Для испытания подлинности производных фенотиазина используют спектрофотометрию в УФ-области. ФС рекомендует устанавливать удельный показатель поглощения при испытании трифлуоперазина дигидрохлорида (0,001%-ный раствор в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты при длине волны 256 нм). УФ-спектр раствора промазина гидрохлорида в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты имеет в области 230-380 нм два максимума поглощения - при 252 и 302 нм. УФ-спектр 0,0005%-ного раствора прометазина гидрохлорида в тех же условиях имеет максимумы светопоглощения при 249 и 300 нм, хлорпромазина гидрохлорида - при 254 и 307 нм. Подлинность левомепромазона гидрохлорида устанавливают по идентичности УФ-спектров испытуемого и стандартного растворов .

А.П. Арзамасцевым с сотр. систематизированы сведения о применении УФ- и ИК- спектроскопии для оценки подлинности 12 лекарственных веществ, производных фенотиазина. Установлено, что оптимальный растворитель для УФ-спектроскопии - этанол. УФ-спектры 10-алкилпроизводных фенотиазина имеют по два максимума поглощения в области 290-330 нм; у 10-ацилпроизводных наблюдается гипсохромное смещение обоих максимумах. В ИК-спектрах производных фенотиазина обнаруживают определенные характеристические частоты, отражающие типы связей и функциональные группы в молекулах. ИК-спектры, снятые после прессования в таблетках бромида калия на двухлучевом ИК-спектрофотометре в области 4000-250 см -1 , насчитывают по 20-25 полос поглощения. Основным отличительным признаком ИК-спектров 10-ацилпроизводных (от 10-алкилпроизводных) служат максимумы поглощения в области 1680-1660 см - 1 обусловленные наличием в молекуле амидного карбонила. Другие полосы поглощения, связанные с особенностями химической структуры, позволяют отличать друг от друга производные фенотиазина (ФС) .

Газожидкостная хроматография. Производные фенотиазина разделяют с использованием фазы средней полярности OV-225 (3-5% на хроматоне). Микроколонки стеклянные длинной 1-2 м при 200-300єС. Детектор беспламенный азотно-фосфорный (NPD), его чувствительность составляет 0,006 мкг/мл, для хлорсодержащих фенотиазинов используют детектор по захвату электронов, его чувствительность - 0,001 мкг/мл. Обнаружение производных фенотиазина проводят по параметрам удерживания (времени или объему удерживания или относительному времени удерживания). В качестве внутреннего стандарта используют имизин .

Метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Дифференцировать производные фенотиазина можно с помощью метода ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в системе растворителей этилацетат-этанол-диэтиламин (17:2:0,5). После хроматографирования и проявления парами йода в зависимости от характера заместителя в положении 2 зоны адсорбции приобретают сине-зеленое (промазина, прометазина, хлорпромазина гидрохлориды) или розово-оранжевое окрашивание (трифлуоперазина гидрохлорид, фторфеназин). Кроме того, идентифицировать можно по различающимся средним значением Rf . Метод ТСХ использован в НД для установления подлинности левомепромазина в таблетках. Основные пятна хроматограмм испытуемого и стандартного растворов должны быть идентичными по размерам, окраске и величины Rf (около 0,7) .

Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Предложены следующие условия обнаружения производных фенотиазина с помощью ВЭЖХ: жидкостный хроматограф «Милихром А-02» производства ЗАО «ЭкоНова», хроматографическая колонка 2Ч75 мм, сорбент обращено-фазовый - «Силасорб С18», подвижная фаза: элюент А-0,1% раствор трихлоруксусной кислоты, элюент Б - ацетонитрил, скорость потока - 100 мкл/мин, аналитические длины волн - 210, 220, 240, 250, 280 нм, температура термостата колонки -35єС, градиент - от 10%элюента Б до 80% за 30 мин, объем вводимой пробы - 2мкл. Спиртовые растворы исследуемых веществ вводят в хроматограф. Вещества идентифицируют по времени удерживания и по спектральным отношениям.

ВЭЖХ оказалась перспективной для контроля качества лекарственных веществ 10-алкил- и 10-ацилпроизводных фенотиазина. Разработаны четыре варианта селективного разделения 16 производных данной группы, которые можно использовать для их идентификации, контроля чистоты и количественного определения в лекарственных формах (В.И.Прокофьева) .

1. 7 Методы количественного определения

1.7.1 Химические методы

Методы количественного определения препаратов фенотиазинового ряда разнообразны и базируются на свойствах соединений. Фармакопейным методом является метод кислотно-основного титрования в неводных средах. Препарат растворяют в ледяной уксусной кислоте или ацетоне, добавляют ацетат окисной ртути и титруют хлорной кислотой по индикатору кристалличе ский фиолетовый или метиловый оранжевый.

Используются также (ФС) варианты титрования в неводной среде без добавления ацетата ртути (II). Например, гидрохлориды 10-ацилпроизводных фенотиазина (морацизина гидрохлорид, этацизин) можно оттитровать в смеси муравьиной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1:30:20) с индикатором кристаллическим фиолетовым. Химизм этого процесса рассмотрен на примере определения эфедрина гидрохлорида. Не требуется добавления ацетата ртути (II) при определении хлорпромазина гидрохлорида в среде уксусного ангидрида при условии использования в качестве индикатора малахитового зеленого, при титровании прометазина гидрохлорида с индикатором кристаллическим фиолетовым, но в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:20), а также промазина гидрохлорида с тем же индикатором в смеси ледяной уксусной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1,5:20:5) .

Определить содержание производных фенотиазина можно алкалиметричеким методом, титруя 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). Для извлечения выделяющегося органического основание добавляют хлороформ:

Восстановительные свойства производных фенотиазина положены в основу цериметрического определения. Сущность методик заключается в растворении навески (0,02-0,03) в 10 мл метанола, нагревании до кипения, охлаждении, прибавлении 10 мл разведенной серной кислоты и титровании 0,1 М раствором сульфата церия (IV) до исчезновения появляющегося после добавления первых капель титранта окрашивания. Таким образом, титрование выполняют без использования индикатора .

Йодометрическое определение хлорпромазина гидрохлорида основано на образовании полийодида. Описано его броматометрическое определение, суть которого состоит в титровании 0,1 М раствором бромата калия раствора навески в 2 М растворе хлороводородной кислоты в присутствии бромида калия до обесцвечивания появляющейся красной окраски. Йодометрическое определение промазина и хлорпромазина гидрохлоридов заключается в выделении эквивалентного количества йода после отделения и разложения образовавшегося продукта присоединения (RN)2 ICI:

(RN) 2 ·ICI+KI>2RN+KCI+I 2

Количественное определение левомепромазина выполняют методом двухфазного титрования с использованием титранта 0,01 М раствора лаурилсульфата натрия и индикатора диметилового желтого в присутствии хлороформа .

1.7.2 Физико-химические методы анализа

Известны также способы фотоколориметрического метода определения, который основан на реакции с концентрированной серной кислотой, реакцию с реактивом Манделина и реакцию со смесью растворов 18% хлороводородной кислоты и 1М мышьяковой кислоты. Фотометрирование проводят при л=508 нм в кювете 5,105; эталон сравнения-контроль реактивов. Расчет содержания препаратов производится по калибровочному графику .

1.8 Хранение

Все производные фенотиазина хранят по списку Б с учетом их гигроскопичности и способности легко окисляться. Хранить их следует в банках из оранжевого стекла, плотно закрытых пробками, залитыми парафином, в сухом месте, так как производные фенотиазина темнеют на свету .

Глава II . Фармакологическая характеристика

С введением в медицину производных фенотиазина открылась новая эра в фармакологии. Обладая широким спектром действия на различные функции организма, они находят широкое применение почти во всех областях медицины.

Производные фенотиазина обладают следующими фармакологическими свойствами.

1. Оказывают седативное действие, которое отличается по своему механизму от седативного действия, наступающего в результате применения бромистых препаратов и снотворных средств. Желая подчеркнуть особый характер седативного действия, вводят новые термины для его обозначения, а именно «транквиллизаторы» (от латинского tran-quillns - тихий, спокойный, безмятежный) или атарактики (от греческого - невозмутимый, непотрясаемый, не обеспокоенный никакой страстью). Общим в действии транквиллизаторов является свойство их в терапевтических дозах устранять патологические проявления тревожности и страха, уменьшать или снимать полностью эмоциональную напряженность, устранять расстройство настроения, бред, галлюцинацию, уменьшать элементы асоциальности в поведении больных, снижать повышенную возбудимость, особенно маниакального и гипманиакального характера. С появлением этой группы средств открылась возможность вмешиваться в психические процессы человека. Этот раздел фармакологии получил название нейро- или психофармакологии. Относительно механизма седативного действия производных фенотиазина подавляющее большинство исследователей высказывается за то, что оно связано с влиянием их на ретикулярную или сетчатую формацию среднего мозга. Менее вероятной является точка зрения, когда пытаются связать его седативное действие с влиянием на корковые процессы. Ретикулярная формация, получая раздражающие импульсы от афферентных нервных путей, идущих в кору головного мозга (специфическая проекционная система), сама тонизируется и превращается как бы в аккумулятор, оказывающий мощное тонизирующее («заряжающее» по И. П.Павлову) влияние на кору головного мозга (неспецифическая проекционная система). В случае отсутствия влияния ретикулярной формации на кору головного мозга кора теряет свой обычный тонус и впадает в состояние покоя. Наступает ее малая раздражимость по отношению к афферентным импульсам, идущим непосредственно к коре головного мозга. Полагают, что производные фенотиазина оказывают успокаивающее и угнетающее действие на ретикулярную формацию. Поэтому она становится невосприимчивой к афферентным импульсам, неспособной заряжаться и, следовательно, оказывать активирующее влияние на кору .

Механизм действия заключается в том, что они блокируют стимулирующее действие адреналина на ретикулярную формацию. В седативном действии производных фенотиазина важная роль принадлежит системе гипофиз - кора надпочечников .

2. Производные фенотиазина обладают свойством уже в малых дозах усиливать (потенцировать) действие наркотических и снотворных средств (производных жирного ряда), противосудорожных, центральных и местных обезболивающих средств и др. С появлением производных фенотиазина открываются широкие возможности и перспективы для дальнейшего улучшения обезболивающих свойств уже существующих и широко применяемых средств .

3. Гипотермические свойства получили уже широкое использование при гипотермии. Снижает температуру у теплокровных животных ниже нормы; усиливает ее снижение под влиянием охлаждения .

4. Производные фенотиазина обладают сильным противорвотным действием и в этом отношении превосходят все известные до сих пор средства .

5. Антигистаминное действие у некоторых производных фенотиазина весьма выраженное; оно широко используется в медицинской практике наряду с другими противогистаминными средствами .

6.?Производные фенотиазина угнетают или полностью подавляют интерорецептивпые рефлексы с внутренних органов на дыхание, кровообращение и другие функции организма.

Производные фенотиазина обладают холинолитическими свойствами (периферическим и центральным), антиаритмическим, расширяющим действием на коронарные сосуды, ганглиоблокирующим (маловыраженным) и др.

Таблица 2. Свойства производных фенотиазина

Лекарственное в ещество	Химическая структура	Описание	Форма выпуска	Применение
Promazine Hydrochloride- промазина гидрохлорид (Пропазин)	10-алкилпроизводные фенотиазина 10-(3?-диметиламинопропил) фенотиазина гидрохлорид	Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Т.пл.177-181єС	Таблетки и драже по 0,025 и 0,05г; 2,5% раствор в ампулах по 2 мл.	В психиатрической практике применяют для поддерживающей терапии. Кроме того, назначают при злокачественной гипертермии и портфирии.
Promethazine Hydrochloride- прометазина гидрохлорид (Дипразин)	10-(2?-диметиламинопропил) фенотиазина гидрохлорид		Таблетки по 0,005 и 0,01г для детей и по 0,025 г; драже по 0,025 и 0,05 г; 2,5% раствор в ампулах по 2мл; лиофилизированный порошок для инъекционных растворов в ампулах по 0,05 г (50 мг	Назначают при лечении аллергических заболеваний. Заболеваниях ЦНС. сопровождающихся повышениием проницаемости сосудов
Chlorpromazine Hydrochloride- хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин)	2-хлор-10-(3?-диметиламинопропил) фенотиазина гидрохлорид	Белый или белый со слабым кремовым оттенком кристаллический порошок. Гигроскопичен. Т.пл. 195-198єС	Таблетки, покрытые оболочкой по 0,01 г для детей; драже по 0,025; 0,05; 0,1 и 0,25 г; 2,5% раствор в ампулах по 1,2,5 и 10 мл	К основным показаниям относятся шизофрения и другие психозы. Применяют для потенцирования наркоза, при искусственной гипотермии, для устранения тяжелой рвоты
Levomepromazine - левомепрома-зин (Тизерцин)	2-метокси-10-(3?-диметиламино-2?-метилпропил)фенотиазина гидрохлорид	Желтовато-белый, слегка гигроскопичный порошок. Неустойчив к свету и воздуху	Таблетки по 0,025 г; 2,5% раствор в ампулах по 1 мл (№5)	Применяют при психозах с психомоторным возбуждением, при невралгии тройничного нерва, зудящих дерматозах.
Trifluoperazine Hydrochloride- трифлуоперазина гидрохлорид (Трифтазин)	2-трифторметил-10--фенотиазина гидрохлорид	Белый или слегка зеленовато-желтоватый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 232-240єС	Таблетки по 0,001; 0,005 и 0,01 г (№50); 0,2% раствор в ампулах по 1мл.	Основными показаниями являются шизофрения и другие психозы. При невротических расстройствах.
Moracizine Hydrochloride- морацизина гидрохлорид (Этмозин)	10-ацилпроизводные фенотиазина 2-карбэтоксиамино-10-(3?-морфолилпропионил) фенотиазина гидрохлорид	Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок	Таблетки по 0,025 и 0,1 г (№50); 2,5% раствор для инъекций в ампулах по 2 мл.	Применяют для купирования угрожающих жизни желудочковых аритмий, включая стойкую желудочковую тахикардию
Ethacizine- этацизин	2-карбэтоксиамино-10-(3?-диэтиламинопропионил) фенотиазина гидрохлорид	Белый кристаллический порошок. Т.пл. 199-208єС	Таблетки по 0,05 г (№10, 50); 2,5% раствор для инъекций в ампулах по 2 мл.	Применяют для купирования угрожающих жизни желудочковых аритмий.

Заключение

Фенотиазин -- гетероциклическое соединение, содержащее в цикле атомы серы и азота. Производные фенотиазина - вещества основного характера, который обусловлен наличием в структуре молекулы гетероциклического атома азота и третичного атома азота в алифатическом радикале. По химической структуре и характеру выраженного фармакологического действия производные фенотиазина делятся на две группы: 10-алкилпроизводные и 10-ацилпроизводные. Характер заместителя при N10 влияет и на фармакологический эффект. Они обладают нейролептическим (аминазин), антигистаминным (дипразин) или антиаритмическим (этмозин) действием.

Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в?присутствии катализатора -- иода или хлорида?алюминия.?Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: получения фенотиазинового ядра, синтеза алкильного или ацильного радикала, присоединения этого радикала к фенотиазиновому ядру (в положении 10) и получение гидрохлорида органического основания.

Для обнаружения посторонних примесей используют метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Допустимое содержание примесей устанавливают по количеству, расположению, размеру, и интенсивности пятен на хроматограмме в сравнении со свидетелями. Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает суль фаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Большинство лекарственных веществ группы фенотиазина являются солями сильных минеральных кислот и органических азотистых оснований. Основания выделяются из растворов препаратов действием разбавленных растворов щелочей, карбонатов, аммиака.

Как соли азотистых оснований они взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами (Майера, Драгендорфа, Бушарда, Вагнера, танином, пикриновой кислотой и др.). Некоторые из осадков хорошо кристаллизуются и имеют определенную Т.пл. Поскольку основания препаратов группы фенотиазина не кристаллические, а аморфные или маслообразные, определение Т.пл. комплексов с общеалкалоидными реактивами значимо в анализе их качества. ГФ рекомендует определение Т.пл. пикрата трифтазина.

Наиболее важным свойством препаратов группы фенотиазина, определяющим анализ их качества, является чрезвычайно легкая способность к окислению. Окрашивание зависит от характера радикала при С2 и не зависит от характера окислителя. В качестве окислителей национальными фармакопеями используются различные реактивы.

Для испытания подлинности производных фенотиазина используют спектрофотометрию в УФ-области. Производные фенотиазина обнаруживают два максимума светопоглощения при 250-255 и 300-315 нм. Измерение проводят в 0,5 М растворе серной кислоты и фиксируют характерные полосы поглощения.

В ИК-спектрах производных фенотиазина обнаруживают определенные характеристические частоты, отражающие типы связей и функциональные группы в молекулах. ИК-спектр сравнивают со спектрами, имеющимися в специальных справочниках.

Также производные фенотиазина определяют методом газожидкостной хроматографии. Обнаружение проводят по параметрам удерживания (времени или объему удерживания или относительному времени удерживания). В качестве внутреннего стандарта используют имизин.

Метод тонкослойной хроматографии (ТСХ), применяется для идентификации подлинности производных фенотиазина. Основные пятна хроматограмм испытуемого и стандартного растворов должны быть идентичными по размерам, окраске и величины Rf.

ВЭЖХ оказалась перспективной для контроля качества лекарственных веществ 10-алкил- и 10-ацилпроизводных фенотиазина. Спиртовые растворы исследуемых веществ вводят в хроматограф. Вещества идентифицируют по времени удерживания и по спектральным отношениям.

Нормативным методом количественного определения индивидуальных препаратов является кислотно-основное титрование в неводной среде. Препарат растворяют в ледяной уксусной кислоте или ацетоне, добавляют ацетат окисной ртути и титруют хлорной кислотой по индикатору кристалличе ский фиолетовый или метиловый оранжевый. Используются также (ФС) варианты титрования в неводной среде без добавления ацетата ртути (II). можно оттитровать в смеси муравьиной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1:30:20) с индикатором кристаллическим фиолетовым.

Определить содержание производных фенотиазина можно алкалиметричеким методом, титруя 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин).

Восстановительные свойства производных фенотиазина положены в основу цериметрического определения. Сущность методик заключается в растворении навески в метаноле, нагревании до кипения, прибавлении разведенной серной кислоты и титровании 0,1 М раствором сульфата церия (IV) до исчезновения появляющегося после добавления первых капель титранта окрашивания. Таким образом, титрование выполняют без использования индикатора.

Йодометрическое определение производных фенотиазина заключается в выделении эквивалентного количества йода после отделения и разложения образовавшегося продукта присоединения.

Броматометрическое определение, суть которого состоит в титровании 0,1 М раствором бромата калия раствора навески в 2 М растворе хлороводородной кислоты в присутствии бромида калия до обесцвечивания появляющейся красной окраски.

Количественное определение левомепромазина выполняют методом двухфазного титрования с использованием титранта 0,01 М раствора лаурилсульфата натрия и индикатора диметилового желтого в присутствии хлороформа. Также используют для количественного определения физико-химические методы. Спектрофотометрический метод основан на количественной оценке поглощения растворов препаратов в ультрафиолетовой области. Фотометрирование проводят при л=508 нм. Расчет содержания препаратов производится по калибровочному графику.

Чувствительностью препаратов группы фенотиазина к окислению обусловлена необходимость их хранения в герметично закрытых склянках темного стекла, в защищенном от света сухом месте. Растворы для инъекций стабилизируют добавлением антиоксидантов (смесь натрия сульфита и др.).

Нейролептические и седативные средства, производные фенотиазина - промазина гидрохлорид, хлорпромазина гидрохлорид, трифлуоперазина гидрохлорид назначают при психических заболеваниях. У прометазина гидрохлорида более выражена противогистаминная активность. Поэтому его используют при аллергических заболеваниях. Левомепромазин - нейролептическое и противорвотное средство, обладающее также седативной и противогистаминной активностью. Назначают его при психозах, неврозах, невритах различной этиологии. Морацизина гидрохлорид и этацизин применяют при нарушениях сердечного ритма.

Выполнив данную курсовую работу, можно сделать вывод, что производные фенотиазина имеют большое значение для медицины, так как, используются самостоятельно, а также в составе других лекарственных препаратов в психиатричекой и кардиологической практиках. Также применяют для купирования рвоты, потенцирования наркоза, при различных формах аллергии, лечение морской и воздушной болезни и др. Фенотиазин и его производные легко окисляются, проявляя восстановительные свойства, вступают в электрофильное замещение, являясь ароматическим соединением. Что очень важно для получения, идентификации и количественного определения этих веществ.

Литература

1. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: Учебн.пособие.-М: ГЭОТАР-МЕД.2004-640 с.

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Учебное пособие изд.2. Москва «Медпресс информ» 2008.

3. Карташов В.А.,Чернова Л.В. Физико-химические методы анализа в фармацевтической и токсикологической химии. Учебно-методическое пособие для студентов фармацевтического факультета - Майкоп: издатель А.А. Григоренко, 2009.-58 с.

4. Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической химии: учебное пособие. В 2-х ч. Ч.1. Лекарственные средства гетероциклического ряда - Томск: СибГМУ, 2010.-196 с.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010.-1216 с.

6. Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций» Санкт-Петербургская Государственная Химико-фармацевтическая Академия (СПХФА)

7. Курс лекций по фармацевтической химии

8. http://www.himhelp.ru/

9. http://medlib.tomsk.ru/fulltext/72374.pdf курс лекций

10. http://ru.wikipedia.org/wiki/%D4%E5%ED%EE%F2%E8%E0%E7% E8%ED

11. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4742.html

12. http://dosmed.ru/

13. Вергейчик Т.Х. Токсикологическая химия: учебник; под ред. Проф. Е.Н. Вергейчика. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 400с.

14. Глушенко Н.Н., Плетенева Т.В. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений -- М.: «Академия», 2004 -- 384 с.

15. Логинова Н.В. Полозов Г.И. Введение в фармацевтическую химию: Учеб. пособие - Мн.: БГУ, 2003 - 250 с.

16. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учеб. -- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 -- 944 с.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Препараты фенотиазинового ряда, характеристика, токсикологическое значение и метаболизм. Изолирование производных фенотиазина из биологического материала. Качественное обнаружение производных фенотиазина в экстракте и их количественное определение.

реферат , добавлен 07.06.2011


Фенотиазины как исторически первый класс антипсихотических средств, по своей химической структуре представляющие трициклические молекулы, их классификация и типы. Связь "структура-действие". Фармацевтический анализ фенотиазина и его производных.

реферат , добавлен 10.05.2011


Сведения о синтетическом получении фурановых веществ. Фармакологическое действие фурагина - антибактериального препарата, производного нитрофурана. Его физические и химические свойства. Контроль качества лекарственного сырья, определение подлинности.

реферат , добавлен 25.11.2016


Связь между структурой и фармацевтическим действием. Кислотно-основные свойства производных 5-нитрофурана. Применение, формы выпуска и хранение лекарственных средств, содержащих производные фурана. Противопоказания и возможные побочные явления.

курсовая работа , добавлен 24.05.2014


Общая характеристика лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты. Химическое строение таблеток бензонала и порошка тиопентала натрия. Хроматографический анализ производных барбитуровой кислоты. Реакции идентификации лекарственных средств.

курсовая работа , добавлен 13.10.2017


Латинское название, формула папаверина. Применение его в медицине. Основания для назначения папаверина. Физические и химические свойства, фармакологическое действие лекарственного средства. Противопоказания и побочный эффект. Количественное определение.

контрольная работа , добавлен 25.11.2016


Производные, химия имидазола. Получение, строение, химические свойства имидазола. Неконденсированные и конденсированные производные имидазола. Пуриновые основания. Производные тиазола. Производные пенициллина.

курсовая работа , добавлен 29.05.2004


Латинское и русское название, формула никотиновой кислоты, ее фармакологическое действие, физические и химические свойства. Основные способы добычи витамина РР. Контроль качества лекарственного сырья, определение подлинности и применение в медицине.

курсовая работа , добавлен 25.11.2016


Характеристика лекарственных средств производных аминобензойных кислот: номенклатура, свойства, значение в медицине. Требования нормативных документов к качеству эфиров аминобензойной кислоты. Способы получения местноанестезирующих лекарственных средств.

презентация , добавлен 31.10.2013


Производные изоксазола, их свойства, использование в синтезе природных соединений и аналогов. Стереоконтроль в нитрилоксидном синтезе изоксазолов и 2-изоксазолинов. Реакции модификации производных изоксазола. Восстановительное расщепление изоксазолов.