Наследственное генное расстройство, ведущее к агрессивным, преждевременным патологиям сердечно-сосудистой системы. Данная патология также известна как гиперлипопротеинемия 2 типа.

Кровь по своим свойствам схожа с водой, а вода и жир, как известно, смешиваются плохо. Поэтому холестерин с триглицеридами переносятся протеинами, в специальной белковой оболочке.

Данные комплексы называются липопротеинами, от плотности, размера, концентрации холестерина различают: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП, VLDL), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП, LDL), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП, IDL), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП, HDL).

ЛПВП характеризуют как «хороший» холестерин, который служит строительным материалом клеточной мембраны. Норма по этому биохимическому параметру составляет 0,86-2,28 ммоль/л у женщин, 0,72-1,63 ммоль/л – у мужчин. Считается, что чем выше данный показатель, тем ниже риск развития инфарктов или инсультов.

В свою очередь, ЛПНП отражает, сколько в крови «плохого холестерина», который накапливается на сосудистой стенке. ЛППП являются переходными продуктами превращения ЛПОНП в ЛПНП, при этом ЛПОНП и ХМ отражают уровень триглицеридов, норма которых зависит от возраста, пола, а повышение уровня данных веществ может свидетельствовать о наличии болезни.

Причины

Семейная гиперхолестеринемия – генетически опосредованная патология, в основе которой лежат дефекты аллелей гена рецептора ЛПНП. Эта мутация определяет неспособность печени метаболизировать (расщеплять) избыток ЛПНП.

Если человек наследует генетическую мутацию от одного родителя, то имеет место гетерозиготная гиперхолестеринемия (встречается у 1 из 250 человек). Если же мутантные гены наличествовали у обоих родителей, то у ребенка диагностируется более тяжелая форма – гомозиготная гиперхолестеринемия (наблюдается в 1 из 160 000 случаев).

Таким образом, уровень холестерина у больного растет до чрезвычайно высоких значений. Со временем повышенное содержание данного соединения может привести к полному сужению просвета коронарных или каротидных артерий. Чем дольше у человека наблюдается высокий уровень ЛПНП, тем выше вероятность ишемических патологий. У взрослых пациентов этот показатель составляет от 190 до 400 мг/дл. У детей концентрация ЛПНП около 160 мг/дл.

Значимую роль в развитии гиперхолестеринемии играют:

• диета с высоким содержанием насыщенных жиров;
• заболевания почек, гипотиреоз, сахарный диабет;
• прием лекарственных препаратов, содержащих эстроген, кортикостероиды, ретиноиды, ингибиторы протеазы, тиазидные диуретики, бета-блокаторы;
• избыточная масса тела;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• курение;
• гиподинамия, гипокинезия;
• использование стероидов, некоторых оральных контрацептивов.

Опасность заболевания

При гиперхолестеринемии, содержание ЛПНП крайне высокое, что приводит к накоплению жировой ткани в сосудах, сужению их просвета, вплоть до критических величин (атеросклероз). Этот процесс начинается до рождения, может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям, острой коронарной недостаточности, инсульту. Вероятность инфаркта миокарда у человека с гиперхолестеринемией до 50 лет составляет 50%!

Сопутствующие факторы ишемической болезни сердца, инсульта, инфаркта – курение, большая масса тела, высокое артериальное давление, сидячий образ жизни. Наряду с медикаментозным лечением важным являются диета, здоровый образ жизни, отказ от табака, спиртного.

Симптомы

Признаками гиперхолестеринемии, которые могут обнаруживаться уже в юном возрасте, являются:

• высокий уровень общего холестерина ЛПНП;
• наличие у родственников высокого уровня общего холестерина, а также инфарктов или инсультов в молодом возрасте;
• повышенный, устойчивый к лекарственной терапии уровень ЛПНП у одного или обоих родителей;
• (кожные или сухожильные атеросклеротические отложения);
• (атеросклеротические отложения на веках);
• липемическая дуга роговицы (отложение бляшек вокруг роговицы глаза);

У людей с гомозиготной гиперхолестеринемией возникновение ксантом на коленях, локтях, коже, сухожилиях происходит в раннем возрасте, даже на первом году жизни, а острый инфаркт или инсульт может произойти до 30 лет.

Основные методы лечения

Диагноз может быть определен на основании наружного осмотра, лабораторных анализов. При физическом обследовании могут обнаруживаться кожные, сухожильные ксантомы, ксантелазмы или отложения холестерина вокруг роговицы глаза. Лабораторные исследования включают ЭКГ, УЗИ сердца, анализ липидограммы (общий холестерин выше 250 мг/дл, уровень ЛПНП выше 200 мг/дл) , исследование генетического полиморфизма (выявление мутации гена рецептора ЛПНП).

Атеросклероз является заболеванием, при котором жировая ткань (атеросклеротическая бляшка) собирается вдоль стенок артерий, может полностью блокировать просвет сосуда. Главная мишень лечения – снижение риска развития атеросклеротической болезни путем уменьшения уровня циркулирующего ЛПНП в плазме крови.

Первым этапом лечения при гетерозиготной форме гиперхолестеринемии является изменение диеты со снижением общего количества потребляемых ежедневно жиров до 30% от калорийности суточного рациона. Необходимо сократить количество мясных блюд (свинина, говядина, баранина), исключить сливочное масло, цельное молоко, сыры, яичные желтки, другие источники животных жиров. Также важным является отказ от курения, употребления спиртных напитков.

Следующая стадия на пути к снижению массы тела – повышение ежедневной двигательной активности. Показаны бег, плавание, езда на велосипеде, аэробные упражнения, занятия в тренажерном зале.

Кроме диеты, снижения веса, физических упражнений необходима лекарственная терапия, поскольку изменение только образа жизни не в состоянии уменьшить уровень холестерина до безопасной для здоровья величины. Наиболее результативными лекарственными средствами, считаются «статины» Правастатин, Симвастатин, Аторвастатин, Розувастатин – препараты, угнетающие фермент ГМГ-КоА-редуктазу (HMG-CoA), который отвечает за образование холестерина. Эти медикаменты достаточно хорошо зарекомендовали себя при гиперхолестеринемии, однако перед их применением необходимо обязательно проконсультироваться с врачом.

Другая группа гиполипидемических препаратов – секвестранты желчных кислот – вещества, связывающие образующиеся в печени желчные кислоты и, тем самым, заставляя организм вырабатывать их в большем объеме, расходуя на это избыточный холестерин. Положительное действие оказывают ингибиторы абсорбции холестерина (например, Эзетимиб), затрудняя его всасывание из кишечника и, тем самым, снижая концентрацию в крови, а также гемфиброзил, фенофибрат, никотиновая кислота.

Лица, имеющие гомозиготную форму болезни, нуждаются в более серьезном лечении, так как лекарственная терапия недостаточна. Этим людям может потребоваться периодический аферез ЛПНП – терапевтическая процедура «очистки» крови. Использование афереза позволяет остановить процессы склероза, улучшить функцию сосудистого эндотелия - 50-60% случаев.

Лечение детей и подростков

Краеугольным камнем в терапии детей, больных семейной гиперхолестеринемией, являются статины. Эти препараты не влияют на физическое или умственное развитие растущего организма. Целью лечения является снижение уровня ЛПНП на 50-70 % от исходного уровня (до 130 мг/дл). Ряд ведущих специалистов считают целесообразным использование медикаментозной терапии до 8-10 лет. Выполнение афереза липопротеинов низкой плотности у детей является технически сложно осуществимой процедурой, но может быть использовано при гомозиготной форме.

Гиперхолестеринемия и беременность

Данное заболевание является аутосомно-доминантным расстройством. Шансы возникновения болезни возрастают в два раза при наличии мутантного гена у матери и отца.

Беременность протекает с сопутствующим подъемом концентрации холестерина в плазме на 25-50% по сравнению с их обычным содержанием. Это обусловлено прекращением приема препаратов, снижающих уровень липидов, во избежание тератогенного эффекта. Для противодействия резкому повышению ЛПНП рекомендован переход к диетам с практически полным отсутствием животных жиров.

Прогноз развития осложнений

Возникновение ишемической болезни сердца у больных гиперхолестеринемией, не имеющих диагноза «атеросклеротическая болезнь», определяется следующим рядом факторов:

• Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 140 мм рт. ст.);
• Потребление табачных изделий (любое количество за прошлый месяц);
• Уровень ЛПВП ниже 40 мг/дл;
• Мужчины и женщины 45 лет и старше;
• Наличие в семье отрицательной истории: клиническая ишемическая болезнь или внезапная смерть моложе 55 лет по мужской линии или женщин моложе 65-летнего возраста.

В свою очередь, содержание ЛПВП 65 мг/дл и более – это благоприятный фактор, уменьшающий вероятность возникновения ишемической болезни.

Риск появления осложнений может быть значительно снижен при своевременном использовании медикаментозной терапии, направленной на уменьшение содержания холестерина в плазме. Установлено, что понижение этого органического вещества на 1% снижает риск склерозирования коронарных артерий на 2%.

Контроль массы тела, использование диет с низким содержанием жиров, высокая повседневная физическая активность оказывают значительный эффект на концентрацию общего холестерина, повышают качество и продолжительность жизни.

Последнее обновление: Август 22, 2019

На сегодняшний день патологии, связанные с нарушением метаболизма липидов, встречаются все чаще. Все они со временем приводят к развитию сердечных болезней и проблем с сосудами. Некоторые из них являются приобретёнными, а некоторые носят генетический характер и передаются по наследству. Одним из заболеваний генетической природы считается семейная гиперхолестеринемия.

Гиперхолестеринемия семейная – это наследственное заболевание, которое возникает в результате мутаций генов, кодирующих определённые звенья липидного метаболизма. Данной патологии подвержены представители всех рас и народов. Согласно международной классификации болезней, семейной гиперхолестеринемии присвоен шифр Е78. Недуг входит в группу заболеваний, объединённых повышением концентрации холестерина в крови.

На 500 здоровых людей встречается 1 человек, который болеет семейной гиперхолестеринемией.

У больных наследственной гиперхолестеринемией отмечается стойкое увеличение концентрации холестерола в крови, особенно его «плохой» фракции – липопротеинов низкой плотности . Молекул «хорошего» холестерола, наоборот, становится меньше. В норме частицы ЛПНП захватываются клетками печени и утилизируются, а взамен них синтезируются частицы ЛПВП. При генных мутациях, характерных для семейной формы гиперхолестеринемии, механизм естественной утилизации молекул «плохих» липидов и выработки «полезной» фракции претерпевает патологические изменения.

Нарушение этого природного баланса со временем ведёт к развитию патологии сосудистого русла – атеросклероз . С повышенным уровнем нежелательных липидов связан большой риск сердечно — сосудистых катастроф.

Симптомы врождённого нарушения обмена липидов

Долгое время первым и единственным симптомом, которым проявляется наследственная гиперхолестеринемия, является повышенная концентрация сывороточного холестерола, которая может отмечаться уже с момента появления человека на свет. При заболевании гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии её основные проявления становятся видны уже во взрослом возрасте. К ним относятся:

• ксантелазмы – накопление жировых молекул под кожей вокруг глаз;
• ксантомы – отложение жиров в подкожном слое, которые распространяются по всем областям тела вплоть до ахилловых сухожилий;
• жировая дуга – вокруг роговицы глаза отмечаются липидные скопления дугообразной формы

По достижению зрелого возраста у представителей обоих полов возникает ишемическая болезнь сердца, которая проявляется недостаточностью кровоснабжения миокарда. На фоне этого снижается потребление кислорода сердечной мышцей, страдает её насосная функция. Это приводит к развитию хронической сердечной недостаточности. Её симптомами являются : одышка при физической нагрузке и даже в состоянии покоя, отёки лица, нижних, верхних конечностей, цианоз носогубной области и дистальных отделов рук и ног.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Гомозиготная форма наследуется как аутосомно-доминантный признак. Основные проявления (ксантомы, ксантелазмы, жировая дуга) становятся явно заметными уже в раннем детстве (до 10 лет). У новорожденных с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемией регистрируется значительное превышение концентрации сывороточного холестерина уже с первых часов жизни.

На момент полового созревания у таких пациентов отмечается появление патологий сердца, а также крупных сосудов. Молекулы жиров активно накапливаются на стенках коронарных сосудов, выходного отдела аорты. Всё это ведёт к раннему развитию ишемической болезни сердца, которая нередко становится причиной инфарктов миокарда у лиц молодого возраста. Зачастую это приводит к летальному исходу.

Больные гомозиготной семейной гиперхолестеринемией уже в детском и юношеском возрасте предъявляют жалобы на жгущие боли в области сердца, дискомфорт при ходьбе, головокружения, боли в области шеи, головы. Все эти симптомы связаны со стенозом сосудистого русла всех анатомических областей тела, обусловленным отложением на его стенках избытка холестерина.

Диагностика и возможные осложнения

Для постановки правильного диагноза важна своевременная диагностика заболевания. При первичном обращении пациента с подозрением на семейную гиперхолестеринемию, врач должен максимально подробно собрать анамнез жизни и болезни, детализировать все жалобы, подробно выяснить наследственный анамнез. После беседы следует визуальный осмотр, который позволит специалисту выявить видимые проявления болезни.

Далее следует сдача липидограммы . Это специальный анализ крови, который позволяет сделать количественную и качественную оценку сывороточных липидов. Детям, родители которых страдают нарушениями жирового метаболизма, необходимо проводить забор крови для оценки липидного профиля сразу после рождения.

Чтобы подтвердить или опровергнуть наследственную форму гиперхолестеринемии, необходимо проведение ряда генетических анализов. Для этого необходимо исследовать фрагмент ДНК, отвечающий за звенья жирового метаболизма. На анализ берут венозную кровь.

С целью оценки состояния сердца и питающих его сосудов, применяют метод эхокардиоскопии с допплерометрией . Это даёт возможность подтвердить либо исключить наличие органической или функциональной патологии органа, оценить его насосную функцию. В некоторых случаях применяется ангиография, методы компьютерной или магнитно-резонансной томографии.

Возникновение осложнений семейной гиперхолестеринемии зависит от того, сосуды каких органов претерпели наибольшие патологические изменения. К самым коварным последствиям данного недуга врачи относят инфаркты миокарда, ишемический или геморрагический инсульты, хроническую почечную и сердечную недостаточность, ишемическое поражение нижних конечностей (гангрену), формирование приобретённых пороков клапанного аппарата сердца.

Семейная гиперхолестеринемия: скрининг, диагностика и лечение детей и взрослых пациентов: клиническое руководство, подготовленное группой экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США

(Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia)

Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell WC., Ross J.L., Ziajka P.E.; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia

Перевод с английского ГАКоновалов

Абстракт

Семейные гиперхолестеринемии (СГ) представляют собой группу генетических дефектов, привоШ дящих к выраженному повышению концентрации холестерина в крови и повышенному риску ранШ него развития ишемической болезни сердца. СГ входит в число наиболее распространенных врожШ денных метаболических нарушений. Для достижения заданного снижения холестерина ЛПНП на 50% и более необходима агрессивная терапия, направленная на снижение уровня липидов. При наШ личии у больных СГ других факторов риска может потребоваться уменьшение холестерина ЛППП до еще более низкого заданного уровня. Несмотря на распространенность этого заболевания и доШ ступность эффективных методов лечения, СГ часто остается недиагностированной и нелеченШ ной, особенно у детей. Недостаточно эффективные диагностика и лечение СГ свидетельствуют о необходимости существенного улучшения информированности и понимания этого заболевания, как в обществе, так и среди медицинских работников. В документе содержатся рекомендации по проведению скрининга, диагностики и лечения СГ у детей и взрослых, разработанные группой эксШ пертов по семейной гиперлипидемии при Национальной липидной ассоциации США. Данное сообщеШ ние содержит конкретные клинические инструкции для врачей первичной медикоШанитарной поШ мощи и специалистов по липидам с целью улучшения ведения больных СГ и снижения повышенного у них риска ИБС.

Ключевые слова: семейная гиперхолестеринемия; рецептор ЛПНП; аферез; каскадный скрининг; гетерозигота; гомозигота.

Вступление

Семейные гиперхолестеринемии (СГ) представляют собой группу генетических дефектов, приводящих к выраженному повышению концентрации холестерина в крови. Хотя ранее термин СГ использовали исключительно для обозначения дефектов рецептора ЛПНП (ЛПНП-Р), в настоящем документе будет использоваться более широкое определение, отражающее открытие дефектов, затрагивающих гены аполипопротеина (Апо) В, субтилизи-на/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (РСБК9) и других дефектов, которые вызывают тяжелую ги-

перхолестеринемию и повышают риск раннего развития ишемической болезни сердца (ИБС). У больных, гетерозиготных по СГ (наследующих генетический дефект от одного из родителей), концентрации общего холестерина, как правило, составляют от 350 до 550 мг/дл, а у гомозиготных больных (наследующих генетические дефекты от обоих родителей) - от 650 до 1000 мг/дл. СГ входит в число наиболее распространенных врожденных метаболических нарушений. Во многих популяциях гетерозиготная форма встречается приблизительно у одного из 300-500 человек. Гомозиготная форма встречается достаточно редко, приблизительно

у 1 из 1 000 000 человек. Поскольку СГ обусловлена генетическим дефектом, гиперхолестеринемия присутствует с детского возраста и приводит к раннему развитию ИБС. Особенное внимание вызывают гомозиготы по СГ, у которых тяжесть гиперхоле-стеринемии обычно приводит к тяжелому атеросклерозу и даже патологии сердечно-сосудистой системы в детском и подростковом возрасте.

Для достижения заданного снижения холестерина ЛПНП на 50 % и более необходима агрессивная терапия, направленная на снижение уровня липидов. При наличии у больных СГ других факторов риска может потребоваться уменьшение холестерина ЛПНП до еще более низкого заданного уровня. В дополнение к соблюдению диеты и изменению образа жизни, существуют эффективные и безопасные методы медикаментозного лечения, включающие статины и другие гиполипидемиче-ские средства, а также аферез ЛПНП (метод удаления ЛПНП и других Апо В-частиц из крови). Несмотря на широкую распространенность этого заболевания и доступность эффективных методов лечения, СГ часто остается недиагностированной и нелеченной, особенно у детей. Согласно некоторым оценкам, СГ диагностирована приблизительно у 20 % больных, и лишь очень немногим из них проводится надлежащее лечение.

Недостаточно эффективные диагностика и лечение СГ свидетельствуют о необходимости существенного улучшения информированности и понимания этого заболевания, как в обществе, так и среди медицинских работников. Центральное место в обучении занимает понимание важности скрининга в детском возрасте и каскадного скрининга на содержание липидов у родственников больных СГ В данном документе представлены рекомендации по проведению скрининга, диагностики и лечения СГ у детей и взрослых (в том числе, женщин с сохраненной репродуктивной способностью и беременных женщин), разработанные группой экспертов по семейной гиперлипидемии при Национальной липидной ассоциации США. Данное сообщение содержит конкретные клинические инструкции для врачей первичной медико-санитарной помощи и специалистов по липидам с целью улучшения ведения больных СГ и снижения повышенного у них риска ИБС.

1. Определение, распространенность,

генетика, диагностика и скрининг

1.1. Определение

семейных гиперхолестеринемий

1.1.1. Семейные гиперхолестеринемии (СГ) представляют собой группу генетических дефектов, приводящих к выраженному повышению концентрации холестерина в крови.

1.1.2. В целях данного документа, термин СГ применяется по отношению к аутосомным доминантным формам тяжелой гиепрхолестеринемии,

если не указано иначе. Однако причины наследственного высокого содержания холестерина не ограничиваются аутосомной доминантной СГ

1.2. Распространенность СГ и риск, связанный с СГ

1.2.1. С учетом того, что во многих популяциях СГ страдает 1 из 300-500 человек, СГ является одним из наиболее распространенных серьезных генетических нарушений.

1.2.2. В настоящее время в США проживает приблизительно 620 000 больных СГ

1.2.3. Для больных с нелеченной СГ риск раннего развития ИБС повышен приблизительно 20-кратно, по сравнению с риском для общей популяции.

1.2.4. Приблизительно 1 из 1 000 000 человек является гомозиготой или составной гетерозиготой по мутации рецептора ЛПНП и страдает исключительно тяжелой гиперхолестеринемией, которая в отсутствие лечения быстро приводит к атеросклерозу.

1.2.5. В некоторых популяциях (например, канадцев французского происхождения и жителей Южной Африки голландского происхождения) распространенность СГ может достигать 1:100.

1.3. Генетика СГ

1.3.1. В настоящее время известные причины СГ включают мутации генов, кодирующих рецепторы ЛПНП (Ш1_К; ЛПНП-Р), АпоВ (АРОВ), или суб-тилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (РСБК9).

1.3.2. Известно более 1600 мутаций гена Ш1_К, вызывающих СГ, и этими мутациями обусловлено приблизительно 85%-90% всех случаев СГ

1.3.3. В Северно-европейских популяциях наиболее распространенной причиной гиперхолестеринемии, вызванной мутацией гена АРОВ, является мутация Агд3500в!п гена АРОВ, которой обусловлено от 5% до 10% случаев СГ (в других популяциях встречается редко).

1.3.4. Мутациями, в результате которых продукт экспрессии мутантного гена РСБК9 приобретает новые и патологические функции, в большинстве исследований было вызвано менее 5% случаев СГ

1.4. Скрининг,

направленный на выявление СГ

1.4.1. Рекомендуется проводить скрининг, направленный на выявление повышенного содержания холестерина. У пациента следует предположить СГ в тех случаях, когда при отсутствии лечения измеренное натощак содержание холестерина-ЛПНП или холестерина-не-ЛПВП соответствует указанным уровням или превышает их:

Взрослые (старше 20 лет): содержание холестерина-ЛПНП >190 мг/дл или холестерина-не-ЛПВП >220 мг/дл;

Дети, подростки и молодые совершеннолетние (моложе 20 лет):

1.4.2. У всех лиц с такими результатами определения холестерина следует собрать семейный анамнез, т.е. данные о высоком содержании холестерина и заболеваниях сердца у ближайших родственников (первой степени родства). Для лиц с гиперхолестеринемией или ранним развитием ИБС (начало заболевания у мужчин моложе 55 лет и женщин моложе 65 лет) в семейном анамнезе риск СГ повышен.

1.4.3. Для детей с повышенным содержанием холестерина или ранним возникновением патологии сердечно-сосудистой системы в анамнезе решение о скрининге на содержание холестерина следует принимать уже по достижении ими 2-летнего возраста. Скрининг должен быть проведен всем лицам, достигшим 20 лет.

1.4.4. Хотя перечисленные ниже результаты физикального обследования обнаруживаются не у всех больных СГ, для практикующего врача такие данные являются серьезным основанием для того, чтобы предположить у пациента СГ и определить содержание необходимых параметров липидного спектра, если такие данные отсутствуют:

Ксантомы сухожилия в любом возрасте (чаще всего встречаются в ахилловом сухожилии и сухожилиях мышцы-разгибателя пальца, но могут затрагивать также сухожилия колена и трицепса).

Липоидная дуга роговицы у пациента моложе 45 лет.

Туберозные ксантомы или ксантелазма у пациента моложе 20-25 лет. При указанных выше концентрациях холестерина-ЛПНП вероятность СГ при проведении скрининга общей популяции составляет приблизительно 80 %. Указанные ниже концентрации холестерина-ЛПНП являются для клинического врача серьезным основанием для рассмотрения СГ в качестве диагноза и сбора дополнительной информации о родственниках:

1.5. Диагностика

1.5.1. В семейном анамнезе особенно важно отметить возраст, с которого пациент страдает ИБС.

1.5.2. Физикальные симптомы СГ малочувствительны, но могут быть достаточно специфичными. Для того чтобы обнаружить ксантомы сухожилия следует выполнить тщательную пальпацию (не ограничиваясь осмотром) ахиллова сухожилия и сухожилий мышц-разгибателей пальцев. Липо-идная дуга роговицы (частичная или полная) ука-

зывает на СГ, если пациент моложе 45 лет. Ни ксантелазма, ни туберозная ксантома не являются специфичными для СГ, но если они обнаруживаются у молодого пациента, следует учитывать возможность СГ Важно отметить, что отсутствие какого-либо из перечисленных данных физикального обследования не исключает наличия СГ у пациента.

1.5.3. Для формальной клинической диагностики СГ может быть использован один из нескольких наборов критериев (проведенное в США исследование МБОРБЭ - «Проведите раннюю диагностику, чтобы предотвратить раннюю смерть», Голландская сеть клиник по лечению липидных нарушений, Реестр Саймана-Брума). Следует отметить, что концентрации холестерина-ЛПНП варьируют в зависимости от возраста.

1.5.4. Клинический диагноз СГ наиболее вероятен при обнаружении двух или более родственников первой степени родства с повышенным содержанием холестерина, попадающим в указанный интервал; при выявлении повышенного содержания холестерина у детей в семье; и в случае обнаружения ксантомы сухожилия у пациента или его близкого родственника.

1.5.5. После того как в семье диагностирована СГ, для идентификации других членов семьи, страдающих этим заболеванием, могут применяться несколько более низкие контрольные концентрации холестерина-ЛПНП.

1.5.6. Эпизодически у пациентов с СГ отмечается повышенное содержание триглицеридов, причем повышенное содержание триглицеридов не исключает диагноза СГ

1.6. Генетический скрининг

1.6.1. Генетический скрининг на СГ, в целом, не является необходимым для диагностики или лечения пациента, но может быть полезен при неопределенном диагнозе.

1.6.2. Для некоторых пациентов идентификация мутации, вызвавшей СГ, может служить дополнительной мотивацией для проведения необходимого лечения.

1.6.3. Отрицательный результат генетического теста не исключает СГ, поскольку приблизительно у 20% пациентов с клинически определенной СГ мутации не обнаруживаются, несмотря на тщательный поиск с использованием современных методов.

1.7. Каскадный скрининг

1.7.1. Каскадный скрининг включает определение содержания липидов у всех ближайших родственников (первой степени родства) больных с диагностированной СГ

1.7.2. По мере проведения каскадного скрининга выявляются новые случаи СГ, для родственников которых также следует рассмотреть целесообразность скрининга.

1.7.3. Каскадный скрининг - наиболее целесообразный способ обнаружения больных с ранее

не диагностированной СГ, который также является экономически целесообразным с точки зрения затрат на год сохраненной жизни. В популяции в целом, с точки зрения затрат на год сохраненнойжиз-ни, столь же эффективен скрининг в популяции молодых людей (моложе 16 лет), при условии назначения гиполипидемической терапии всем пациентам с идентифицированной СГ

2.1. Обоснование лечения

2.1.1. Для лиц с СГ в течение всей жизни существует очень высокий риск ИБС и очень высокий риск раннего начала ИБС.

2.1.2. Раннее начало лечения является крайне благоприятным. Долгосрочная медикаментозная терапия позволяет существенно снизить пожизненный риск ИБС, обусловленный генетическим нарушением, и снизить у больных с СГ частоту нежелательных событий, связанных с ИБС.

2.1.3. Больные СГ нуждаются в лечении в течение всей жизни и регулярном последующем наблюдении.

2.2. Лечение

2.2.1. Дети и взрослые с содержанием холестерина-ЛПНП >190 09=уп/1мг/дл [или холестерина-не-ЛПВП >220 мг/дл] после изменения образа жизни нуждаются в медикаментозной терапии.

2.2.2. Лечение взрослых (старше 20 лет) больных СГ должно быть направлено на снижение содержания холестерина-ЛПНП на >50%.

2.2.3. В качестве стартовой терапии взрослым больным СГ следует назначить статины.

2.3. Интенсивная медикаментозная терапия

2.3.1. Больным с повышенным риском может потребоваться интенсифицировать медикаментозную терапию для достижения более существенных целей (снижения содержания холестерина-ЛПНП до уровня <190 мг/дл и холестерина-не-ЛПВП до уровня <130 мг/дл).

2.3.2. Повышенный риск ИБС у больных СГ может быть обусловлен любым из следующих факторов: наличием клинически явной ИБС или другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, сахарного диабета, ИБС с очень ранним началом в семейном анамнезе (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС и высокое содержание липопротеина (а) > 50 мг/дл по данным нечувствительного к изоформам анализа.

2.3.3. В случае отсутствия у больных СГ перечисленных выше характеристик вопрос об интенсификации медикаментозной терапии может быть рассмотрен, если содержание холестерина-ЛПНП сохраняется на уровне >160 мг/дл (или холестерина-не-ЛПВП >190 мг/дл), либо при не-

возможности достичь начального снижения содержания холестерина-ЛПНП на 50%.

2.3.4. В целях интенсификации терапии или при лечении больных с непереносимостью статинов целесообразно назначить эзетемиб, ниацин и препараты, способствующие выведению желчных кислот.

2.3.5. Ожидаемую пользу назначенной пациенту комбинированной лекарственной терапии следует сопоставить с повышением стоимости лечения, потенциальными побочными эффектами такой терапии и ухудшением соблюдения пациентом режима и схемы лечения.

2.4. Необходимо

энергично устранять факторы риска

2.4.1. Для больных СГ и представителей общей популяции факторы риска одинаковы и требуют энергичного устранения, при этом особое внимание следует уделить отказу от курения.

2.4.2. Необходимо подчеркнуть важность регулярной двигательной активности, здорового питания и контроля над массой тела.

2.4.3. Необходимо проводить лечение, направленное на снижение артериального давления до уровня <140/90 мм рт. ст. (в случае сахарного диабета - до уровня <130/80 мм рт. ст.). Лицам с высоким риском ИБС или инсульта следует рассмотреть целесообразность приема низких доз аспирина (75-81) мг/сутки.

2.5. Не следует использовать алгоритмы

стратификации риска

2.5.1. Риск ИБС повышен для всех больных СГ Ни один из традиционных методов оценки риска не позволяет рассчитать 10-летний риск ИБС для больных СГ Поэтому оценку 10-летнего риска проводить не рекомендуется.

2.5.2. Всем больным СГ необходимо уделить внимание образу жизни.

2.6. Решение вопроса о направлении пациента клипидологу

2.6.1. Если концентрацию холестерина-ЛПНП не удается снизить на >50% или пациент относится к группе высокого риска, целесообразно решить вопрос о направлении пациента к липидологу с опытом лечения больных СГ

2.6.2. Лицам с СГ следует предложить провести каскадное тестирование родственников первой степени.

3. Вопросы ведения педиатрических

пациентов

3.1. Скрининг

3.1.1. Для выявления всех детей с СГ в возрасте 9-11 лет рекомендуется проводить всеобщий скрининг, включающий определение липидного спектра натощак или измерение холестерина-не-ЛПВП после приема пищи. В этом возрасте можно

идентифицировать пациентов на стадии потенциального возникновения прогрессирующего атеросклероза.

3.1.2. Если после приема пищи концентрации холестерина-не-ЛПВП превышают 145 мг/дл, следует определить липидный спектр натощак.

3.1.3. При наличии случаев гиперхолестерине-мии или раннего начала ИБС в семейном анамнезе, или при наличии других важных факторов риска ИБС скрининг следует проводить раньше (после достижения 2-летнего возраста).

3.1.4. Идентификация СГ у лиц с другими важными факторами риска ИБС имеет критическое значение для стратификации риска.

3.1.5. Необходимо выполнить оценку возможных дополнительных причин дислипидемии (посредством анализа анамнеза, физикального обследования, проведения определенных лабораторных исследований). Дополнительные причины включают гипотиреоз, нефротический синдром и заболевания печени.

3.2. Диагностика

3.2.1. При измерении натощак концентрации липидов, позволяющие предположить СГ у детей, подростков и совершеннолетних людей моложе 20 лет, не получающих лечения, составляют >160 мг/дл (холестерин-ЛПНП) или >190 мг/дл (холестерин-не-ЛПВП). Эти значения подтверждаются исследованиями с участием семей больных СГ

3.2.2. Второе определение липидного спектра следует выполнить для того, чтобы оценить реакцию пациента на изменение характера питания и точно классифицировать пациентов с содержанием липидов, близким к классификационным пороговым значениям.

3.3. Липидологи

3.3.1. Ответственность за скрининг и диагностику должна быть возложена на врачей первичной медико-санитарной помощи.

3.3.2. Для лечения детей с СГ рекомендуется консультация или направление к липидологу. К педиатрическим специалистам-липидологам относятся детские кардиологи, эндокринологи и другие медицинские специалисты, прошедшие специальное обучение липидологии. В настоящее время применение гиполипидемических препаратов, в большинстве случаев, не входит в подготовку педиатров.

3.3.3. Лечение гомозиготных больных СГ всегда должен проводить специалист-липидолог.

3.4. Оценка риска сердечно-сосудистых

осложнений

3.4.1. Принципиальное значение имеет всесторонняя оценка риска и лечение ИБС [включая измерение содержания липопротеина (а)]. Присутствие многочисленных факторов риска ИБС сопровождается резким ускорением развития атеросклероза.

3.4.2. Первичная профилактика, включающая консультирование, направленное на предотвращение развития риска (отказ от курения, диета с низким содержанием насыщенных жиров, надлежащая калорийность пищи и регулярная физическая активность, способствующая профилактике сахарного диабета) является важным компонентом лечения больных СГ

3.5. Лечение детей

3.5.1. При лечении детей после перехода на диету и решения вопроса о физической активности в качестве стартового фармакологического лечения наиболее предпочтительными являются статины.

3.5.2. Следует стремиться к началу лечения в возрасте 8 лет или старше. В отдельных случаях, например, при гомозиготной СГ, может потребоваться начать лечение в более раннем возрасте.

3.5.3. Клинические исследования со среднесрочной продолжительностью последующего наблюдения свидетельствуют об эффективности и безопасности применения статинов в лечении детей.

3.5.4. Цель гиполипидемической терапии детей с СГ заключается в снижении содержания холестерина-ЛПНП более чем на 50% или до уровня ниже 130 мг/дл. При лечении СГ у детей необходимо найти оптимальное сочетание между увеличением доз, сопровождающимся потенциальными побочными эффектами, с одной стороны, и достижением целевых значений, с другой стороны. В лечении пациентов с дополнительными факторами риска ИБС следует устанавливать более жесткие целевые значения холестерина-ЛПНП.

3.6. Гомозиготная СГ

3.6.1. При гомозиготной СГ начало лечения в раннем возрасте и постоянный мониторинг имеют жизненно важное значение.

3.6.2. Для некоторых гомозиготных больных СГ могут оказаться эффективными высокие дозы ста-тинов, но большинство больных нуждаются в афе-резе ЛПНП. В некоторых клиниках также проводится трансплантация печени.

3.6.3. Новым методом лечения является генная терапия, которая может быть особенно полезной для гомозиготных больных СГ

4. Вопросы лечения взрослых

4.1. Изменение образа жизни

4.1.1. Пациентам с СГ необходима консультация по вопросам изменения образца жизни.

■ Терапевтические изменения образа жизни и вспомогательные меры в области питания

Сниженное потребление насыщенных жиров и холестерина: Общее содержание жиров в потребляемой калорийности должно составлять 25-35%; содержание насыщенных жирных кислот <7% от потребляемой

калорийности; содержание холестерина пищевого происхождения <200 мг/сутки.

Применение растительных сложных эфиров станола или стерола: 2 г/сутки.

Потребление растворимой клетчатки 10-20 г/сутки.

■ Физическая активность и потребляемая калорийность должны обеспечивать достижение и поддержание здоровой массы тела.

■ Ограничение потребления алкоголя.

4.1.2. Необходимо поощрять врачей за направление больных к зарегистрированным диетологам или другим квалифицированным специалистам по вопросам питания для проведения пищевой терапии.

4.2. Медикаментозное лечение СГ

4.2.1. При лечении взрослых больных СГ стартовая терапия включает применение средних или высоких доз высокоактивных статинов, дозу которых подбирают таким образом, чтобы достичь снижения содержания холестерина-ЛПНП на 50% по сравнению с исходным уровнем. Для больных с СГ применение статинов с низкой активностью, как правило, оказывается недостаточным.

4.2.2. При непереносимости статина, назначенного в качестве стартовой терапии, следует решить вопрос о переходе на альтернативный статин или применение статинов через день.

4.2.3. При противопоказаниях к проведению стартовой терапии статинами или плохой переносимости такой терапии, может быть рассмотрен вопрос о целесообразности применения эзетимиба, препаратов, способствующих выведению желчных кислот (колесевелам), или ниацина.

4.2.4. Большинству пациентов, которым нельзя применять статин, потребуется комбинированная медикаментозная терапия.

4.3. Дополнительные вопросы лечения

4.3.1. Если в лечении больного не ставится цель снижения холестерина-ЛПНП максимально возможной и переносимой дозой статина, следует назначить комбинированную терапию, включающую эзетимиб, ниацин или препарат, способствующий выведению желчных кислот (предпочтительно колесевелам).

4.3.2. Выбор дополнительных лекарственных комбинаций должен основываться на оценке сопутствующих факторов риска миопатии, сопутствующей терапии, наличии других заболеваний и нарушений уровня липидов.

4.4. Кандидаты на проведение афереза ЛПНП

4.4.1. Аферез ЛПНП является методом, одобренным Управлением США по надзору над качеством пищевых продуктов, косметических средств

и медикаментов (FDA) для лечения больных, не являющихся кандидатами на проведение медикаментозной терапии, направленной на снижение холестерина-ЛПНП или больных, у которых имеются симптоматические заболевания.

4.4.2. Больным, у которых после 6-месячного лечения не отмечается адекватной реакции на медикаментозную терапию в максимально переносимых дозах, показано проведение афереза ЛПНП в соответствии со следующими инструкциями:

Функционально гомозиготные больные СГ

Функционально гетерозиготные больные СГ с содержанием холестерина-ЛПНП >300 мг/ дл (или холестерин-не-ЛПВП >330 мг/дл)

и наличием не более чем 1 фактора риска.

Функционально гетерозиготные больные СГ с содержанием холестерина-ЛПНП >200 мг/дл (или холестерин-не-ЛПВП >230 мг/дл), принадлежащие к группе высокого риска, т.е. с 2 факторами риска или высоким содержанием липопротеина (a)

>50 мг/дл, определенным при использовании нечувствительного к изоформам анализа.

Функционально гетерозиготные больные СГ с содержанием холестерина-ЛПНП >160 мг/дл (или холестерин-не-ЛПВП >190 мг/дл), принадлежащие к группе очень высокого риска (больные хронической ИБС, другими сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом).

на проведение афереза ЛПНП

4.5.1. Медицинские работники должны направлять кандидатов на проведение афереза ЛПНП в сертифицированные клиники. Также возможно самостоятельное посещение пациентами этих клиник. Список клиник, сертифицированных для проведения афереза ЛПНП, находится в процессе разработки и будет размещен на сайте Национальной липидной ассоциации (www.lipid.org).

4.6. Женщины с сохраненной репродуктивной способностью

4.6.1. Женщины с СГ перед беременностью должны получить инструкции по отмене лечения статинами, эзетимибом и ниацином не позднее, чем за 4 недели до прекращения предохранения от беременности и не должны применять эти лекарственные препараты в период беременности и лактации.

4.6.3. В случае незапланированной беременности женщине с СГ следует немедленно прервать лечение статинами, эзетимибом и ниацином и срочно проконсультироваться с лечащим врачом.

4.7. Методы лечения

в период беременности

4.7.1. Статины, эзетимиб и ниацин противопоказаны беременным женщинам. Может быть рассмотрен вопрос о целесообразности применения других гиполипидемических препаратов (например, колесевелама) под наблюдением лечащего врача.

4.7.2. При наличии значимого атеросклероза или если пациентка является гомозиготой по СГ следует решить вопрос о проведении афереза ЛПНП в период беременности.

4.8. Сложные в лечении пациенты

4.8.1. Если применение других методов лечения оказывается недостаточным, либо больной с СГ не переносит фармакотерапию или аферез ЛПНП, могут быть использованы другие методы лечения, включая шунтирование подвздошной кишки и трансплантацию печени (оба метода используются редко) и, потенциально, новые лекарственные препараты, которые разрабатываются в настоящее время.

5. Проблемы в будущем, государственная

политики и осведомленность общества

5.1. Скрининг

5.1.1. Проведение скрининга детей на гипер-холестеринемию и начало лечения больных с СГ и тяжелой гиперхолестеринемией является обязанностью всех сотрудников первичной медикосанитарной помощи и компетентных специалистов.

5.2. Специалисты в области липидологии

5.2.1. Больных СГ с непереносимостью стартовой терапии статинами и больных, у которых не наблюдается достаточной реакции на такую терапию, следует направлять к специалисту-липидологу.

5.2.3. Пациентов, которые являются кандидатами на проведение более интенсивной терапии, и пациентов с ранним началом ИБС в семейном анамнезе (ранее 45 лет у мужчин и ранее 55 лет у женщин) также следует направлять к липидологу.

5.3. Страховая медицина

5.3.1. Для пациентов с СГ в течение всей жизни существует высокий риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, и они нуждаются в надлежащей терапии.

5.3.2. Страховая медицина должна покрывать расходы на начальный скрининг, стартовую терапию надлежащими лекарственными препаратами и контроль за реакцией на лечение.

5.3.3. Страховая медицина должна покрывать расходы на надлежащие лекарственные препараты, включая высокоактивные статины и комбинированную гиполипидемическую терапию. Страховая ме-

дицина также должна распространяться на другие лекарственные препараты и комбинированную терапию пациентов с непереносимостью статинов.

5.3.4. Страховая медицина должна покрывать расходы на аферез ЛПНП и генетическое обследование, если применение этих методов необходимо.

5.4. Осведомленность общества и поставщиков медицинских услуг

5.4.1. Следует использовать разнообразные методы для пропаганды ранней диагностики и профилактики СГ, профилактики и лечения ИБС.

5.4.2. Необходимо повышать информированность поставщиков медицинских услуг посредством обучения их на всех уровнях, посредством партнерских отношений с профессиональными организациями, местными, национальными и международными органами.

5.5. Ответственность за обучение

5.5.1. Системы здравоохранения, больницы, компании по управлению фармацевтическими пособиями и страховые компании должны способствовать обучению пациентов и поставщиков медицинских услуг

5.5.2. Правительственные организации и другие высокопоставленные должностные лица должны объединить усилия,направленные на проведение скрининга и лечения СГ

5.6. Необходимость научных исследований.

5.6.1. Ниже перечислены вопросы, имеющие

отношение к СГ, для ответа на которые необходимы дальнейшие исследования:

Препараты, обеспечивающие дополнительное снижение концентрации холестерина-ЛПНП;

Способы, стимулирующие соблюдение режима лечения и длительное лечение;

Рентабельные методы генетического скриннга;

Формирование правильного поведения больных СГ;

Анализ экономической эффективности различных подходов к скринингу и лечению;

Анализ экономической эффективности преимуществ интенсивной терапии;

Долгосрочное последующее наблюдение за больными СГ, включающее наблюдение за безопасностью долгосрочной терапии гиполипидемическими препаратами;

Различие метаболизма лекарственных препаратов в зависимости от пола, этнической принадлежности и возраста;

Отдаленные благоприятные эффекты комбинированной терапии в отношении сердечно-сосудистой системы;

Лечение СГ в период беременности;

Механизмы и устранение непереносимости статинов;

Безопасность и эффективность пищевых добавок и вспомогательных пищевых продуктов для снижения содержания холестерина ЛПНП;

5.7. Финансирование

5.7.1. Финансирование образовательной и исследовательской деятельности должно осуществляться из многочисленных источников, включая правительственные, профессиональные, коммерческие медицинские и фармацевтические ассоциации, частные источники финансирования.

Заключение

Семейная гиперхолестеринемия - сложное, но поддающееся лечению заболевание. Врачам первичной медико-санитарной помощи должно быть известно о своей ключевой роли в раннем об-

наружении и лечении СГ и о доступности дополнительной поддержки и руководства со стороны специалистов-липидологов, которые прошли интенсивную подготовку в сфере лечения нарушений в содержании липидов. Основные элементы контроля над СГ включают снижение концентрации холестерина ЛПНП, устранение дополнительных факторов риска ИБС, таких как повышенное артериальное давление и курение, стимуляция соблюдения схемы длительного лечения, включающего изменение образа жизни и фармакотерапию. Скрининг родственников первой степени, включая братьев, сестер, родителей и детей пациентов СГ, способствует раннему обнаружению и лечению. Долгосрочная терапия больных СГ значительно снижает или устраняет избыточный риск возникновения ИБС, сохраняющийся в течение всей жизни больного, снижая тем самым риск в общей популяции.

Список литературы.

1. Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM. Rader DJ. Семейные гиперхолестеринемии: распространенность, генетика и рекомендации по диагностике и скринингу, разработанные группой экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации CWA.J Clin Lipidol. 2011 ;5(3 suppl):S9PS17.

2. RobinsonJG, GoldbergAC. Лечение взрослых больных семейной гиперхолестеринемией и обоснование лечения: рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США. J Clin Lipidol. 2011;5(3 suppl):S18PS29.

3. Daniels SR, Gidding SS, de Ferranti SD. Педиатрические аспекты семейной гиперхолестеринемии:рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США. J Clin Lipidol. 2011;5(3 suppl):S30PS37.

4. Ito MK, McGowan MP, Moriarty PM. Лечение семейной гиперхолестеринемии у взрослых: рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США. J Clin Lipidol. 2011;5(3 suppl):S38PS45.

5. GoldbergAC. RobinsonJG, Cromwell WC. Ross JL. Ziajka PE. Семейные гиперхолестеринемии - проблемы в будущем, государственная политики и осведомленность общества: рекомендации группы экспертов по семейной гиперхолестеринемии при Национальной липидной ассоциации США./ Clin Lipidol. 2011:5(3 suppl) S46PS51.

Наследственная (семейная) гиперхолестеринемия является генетическим заболеванием. Характеризуется значительным увеличением «плохого» холестерина в крови и повышенным риском развития патологических нарушений в сердце, сосудах.

Для поддержания нормального уровня жизни необходимо принимать лекарственные препараты, назначенные лечащим врачом, заниматься спортом, придерживаться специальной диеты.

В меню не должно быть напитков, содержащих алкоголь и кофеин, продуктов с высоким содержанием животных жиров. Также очень важно своевременно лечить сопутствующие заболевания.

Что такое семейная гиперхолестеринемия

Гиперхолестеринемия также именуется дислипидемией и гиперлипопротеинемией. Под данной патологией подразумевается значительное увеличение уровня низкоплотных липопротеинов в крови, что обусловлено нарушением метаболизма.

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС/CГ/НГXC) считается аутосомным-доминантным заболеванием. Патология передается «по наследству», развивается из-за наличия дефектного гена, который отвечает за блокирование низкоплотных липопротеинов. В результате этой болезни повышается риск возникновения ишемической болезни сердца.

CГXC чаще всего имеет бессимптомное течение, встречается у людей различных рас.

Наследственная дислипидемия бывает двух типов:

1. Гомозиготной;
2. Гетерозиготной.

Первая встречается крайне редко, при этом высокая концентрация сывороточного холестерина в плазме может быть выявлена сразу после рождения. Однако симптомы проявляются ближе к 10-тилетнему возрасту.

Гетерозиготная дислипидемия, в свою очередь, имеет широкое распространение. Этот тип патологии характеризуется наличием в организме 1 дефектного гена, наследуемого от одного из родителей.

Причины появления

Причины развития наследственных заболеваний изучены не полностью. Ученые предполагают, что семейная гиперлипопротеинемия может появиться из-за:

1. Радиоактивного излучения;
2. Сопутствующих патологий, передающихся «по наследству»;
3. Потребления продуктов с содержанием ГMO.

Наследственная дислипидемия возникает из-за наличия врожденного дефекта 19-й хромосомы. Гетерозиготная форма патологии передается от 1-го из родителей, гомозиготоная – от обоих.

Последняя имеет крайне тяжелое течение, при этом срок жизни сокращается до 30 лет, продлить который сможет только пересадка печени.

Ниже представлены гены, мутация которых является причиной образования семейной гиперлипопротеинемии:

Вероятность развития заболевания у ребенка не снижается даже при наличии гиперхолестеринемии у родственников 3 линии родства.

Поэтому при наличии этой болезни в семейном анамнезе необходимо брать анализ крови у новорожденного малыша ежегодно. Это позволит контролировать уровень ЛПНП в плазме.

Симптомы и признаки

Семейная гиперхолестеринемия чаще всего протекает бессимптомно. В раннем возрасте заболевание можно обнаружить только после сдачи анализа крови, в котором была выявлена высокая концентрация «плохого» холестерина (более 95%).

При гомозиготном типе болезни некоторые внешние признаки появляются до 10 лет, при гетерозиготном – в среднем возрасте.

К основным вешним проявлениям рассматриваемого патологического процесса относят:

• Ксантомы – образования на кожном покрове в виде узелков желтоватого окраса. Очаги поражения — область ягодиц и/или бедер, голова, стопы, пальцы, колени, кожные складки, локти.
• Ксантелазмы – желтоватые бляшки, образующиеся на верхнем веке.
• Старческая (сенильная) дуга – скопление липидов на внешней границе роговицы.

Болезненные симптомы напрямую зависят от формы патологии:

1. Для гетерозиготной характерно развитие сердечно-сосудистой недостаточности. У женщин клинические признаки проявляются на 8-10 лет раньше, чем у лиц мужского пола.
2. При наличии гомозиготного типа возможно образование ксантом и сенильной дуги уже в детском возрасте. Подростки страдают симптомами ИБC, острой коронарной недостаточности.

Также при гиперхолестеринемии может возникнуть:

• Стенокардия (обычно после высокой физической нагрузки);
• Нарушение кровотока в ногах;
• Транзиторная ишемическая атака (TИA);
• Перемежающаяся хромота, сопровождающаяся болями в области голени;
• Головокружение с последующей потерей сознания;
• Одышка;
• Болевые ощущения в области грудины.

У 40% взрослых пациентов при НГXC воспаляются суставы и/или сухожилия (полиартрит, тендосиновит).

Осложнения

К наиболее распространенным осложнениям рассматриваемого патологического процесса относится атеросклероз. Для этого заболевания характерно уплотнение стенок сосудов с последующим сокращением их просвета, что может привести к нарушению кровоснабжения внутренних органов.

Атеросклероз способен вызвать поражение:

• Почечных, кишечных артерий;
• Сосудов мозга, нижних конечностей, сердца;
• Аорты и ее ветвей.

А это, в свою очередь, может спровоцировать развитие ишемической болезни сердца, устойчивое повышения артериального давления (AД), затруднение обратного оттока крови.

Кроме того, не исключается возникновение:

• Аритмии;
• Тромбов;
• Ишемического инсульта;
• Инфаркта миокарда;
• Глобальных трофических изменений кожного покрова, способных привести к ампутации конечностей;
• Инфаркта кишечника;
• Застоя крови, нарушения кровообращения;
• Разрывов сосудов;
• Структурных изменений сердца;
• Нарушения функционирования головного мозга;
• Болевых ощущений в области икр (перемежающейся хромоты).

Наследственая гиперхолестеринемия, как и приобретенная, опасна своими осложнениями, поэтому требует проведения своевременного комплексного лечения.

К какому врачу обращаться

При появлении болезненной симптоматики взрослый человек сначала должен обратиться к терапевту. Если же признаки заболевания возникли у ребенка, то нужно посетить педиатра. В дальнейшем врач направляет больного на сдачу общих анализов.

Если же диагноз подтверждается, то терапевт/педиатр дает направление на прием к врачу-генетику и кардиологу, которые, в свою очередь, дополнительно обследуют пациента.

Второй, как правило, на протяжении всей жизни должен вести контроль над состоянием сердечно-сосудистой системы и уровнем ЛПНП в крови больного.

Диагностика

В первую очередь, для диагностирования гиперхолестеринемии необходима сдача анализа крови, который помогает определить уровень липопротеинов низкой плотности в плазме. Также терапевт (или педиатр) осматривает больного на предмет внешних проявлений патологии и проводит сбор семейного и личного анамнеза.

При этом учитывается полный возраст пациента и момент проявления первых клинических признаков, поскольку для семейной дислипидемии характерно возникновение симптоматики в раннем возрасте.

Главной задачей диагностики патологии является исключение вторичной гиперлипопротеинемии.

Для установления наследственного характера болезни необходимы следующие исследования:

• Липидограмма. Позволяет определить соотношение уровня липидов в плазме. При гомозиготном типе заболевания показатели общего холестерина составляют не менее 14 ммоль/л, при гетерозиготном – не менее 7,5. Уровень низкоплотных липопротеинов увеличивается до 4,15 и 3,3, соответственно (и выше).
• Доплерография. Помогает оценить состояние сосудов и обнаружить атеросклеротические бляшки в них с помощью ультразвукового исследования.
• Ангиография. Данный метод диагностики характеризуется введением контрастного вещества в исследуемую область и оцениванием сосудов путем рентгеновского излучения или компьютерной томографии (KT). Ангиография позволяет обнаружить различные утолщения на сосудистых стенках и холестериновые бляшки.
• Анализ уровня тиреоидных гормонов щитовидной железы. Дислипидемия может возникнуть на фоне нарушения функционирования щитовидной железы. Поэтому этот анализ необходим для подтверждения семейного типа патологии.

Также для постановки верного диагноза врач может назначить генетический скрининг для оценивания состояния каждого гена и выявления мутаций.

Лечение гиперхолестеринемии

Терапия семейной гиперхолестеринемии должна быть комплексной, включать в себя кардинальное изменение привычного образа жизни, соблюдение диетического питания, устранение гиподинамии, а также употребление лекарственных средств, назначенных врачом.

Очень важна регулярность и строгое соблюдение всех врачебных рекомендаций. Только это поможет добиться стойкой ремиссии.

Образ жизни

При гиперлипопротеинемии необходимо кардинально изменить свой образ жизни. Поскольку некоторые факторы могут значительно усугубить состояние больного.

1. Отказаться от всех вредных привычек (табакокурения, распития напитков, содержащих алкоголь, кофеин). Все это усиливает нагрузку на сердечно-сосудистую систему.
2. Контролировать массу тела, при необходимости избавиться от лишних килограммов (при ожирении). Однако в данном случае назначать диетическое питание должен врач, это поможет избежать негативных последствий.
3. Ежедневно гулять на свежем воздухе (не менее 60 мин.).
4. Увеличить физическую нагрузку на организм, что также необходимо согласовать с лечащим терапевтом. Поскольку уровень допустимой активности зависит от состояния пациента.
5. Придерживаться здорового и сбалансированного питания, отказавшись от жареной, копченой, жирной пищи. Под запретом продукты, содержащие насыщенные липиды.

Кроме того, нужно уделять особое внимание своему отдыху и ночному сну, который должен длиться не менее 8 ч.

Диета

Диетическое питание при семейной гиперхолестеринемии подразумевает отказ от пищи, в составе которой присутствуют липиды животного происхождения и алкоголя, повышающего уровень триглицеридов в крови.

В рационе больного должны преобладать продукты с высоким содержанием клетчатки и витаминов. Суточная калорийность рассчитывается индивидуально.

Желательно составлять меню с диетологом, отталкиваясь от следующих рекомендуемых значений:

• 14% белков;
• Менее 7% животных липидов;
• По 10% моно- и полиненасыщенных жиров;
• Не более 60% углеводов.

Полезной пищей при дислипидемии считаются:

• Овощи;
• Орехи;
• крупяные блюда, изготовленные без использования масла (особенно рис, овсянка);
• Масла растительного происхождения;
• Фрукты;
• Морская нежирная рыба;
• Индейка, курица без кожицы, нежирная телятина;
• Ягоды;
• Хлеб, испеченный из цельного зерна или муки грубого помола, но не более 0,15 кг/сут.;
• Яичный белок;
• Кисломолочная продукция низкой жирности;
• Льняные семена;
• Отвары корня одуванчика, подорожных листьев, ягод шиповника, бессмертника;

Масла на основе животных жиров нужно заменить растительными.

Среди продуктов, от которых необходимо отказаться (во многих случаях на всю жизнь), выделяют:

• Сыры высокой жирности;
• Жирное мясо, рыбу;
• Сметану;
• Копчености, сало;
• Сливки и масло, изготовленное из них;
• Консервацию;
• Субпродукты;
• Кофе;
• Колбасные изделия;
• Майонез;
• Сладости.

Все блюда должны быть приготовлены исключительно на пару или сварены. Допускается запекание, но только в редких случаях. Употреблять жареную пищу нельзя.

Кроме того, больной должен сдавать анализ крови каждые 3 мес., что позволит контролировать его состояние.

Медикаментозная терапия

Основной целью медикаментозной лечения как наследственной, так и приобретенной гиперпротеинемии является понижение показателей «плохого» холестерина в крови (на 40-50%) и поддержание оптимального уровня. Для этого назначаются:

В детском возрасте статины назначаются крайне редко.

Прогноз

Если было проведено грамотное лечение, то пациент может рассчитывать на поддержание нормальных показателей липротеинов низкой плотности в плазме в течение длительного времени, а также на замедление патологического процесса в организме. При начале терапии с раннего возраста возможно значительное продление срока жизни.

Однако точный прогноз семейной дислипидемиии имеет прямую зависимость от:

• Скорости развития патологического процесса;
• Количества атрогенных и протрогенных жиров;
• Наличия сопутствующих заболеваний, вредных привычек;
• Расположения главных проявлений патологии.

Если у пациента была диагностирована гомозиготная дислипидемия, а клинические признаки проявились сразу после рождения, то отсутствие должной терапии сокращает срок жизни до 30 лет.

Если же был выявлен гетерозиготный тип патологии, не было проведено необходимое лечение, то риск развития ишемической болезни сердца у 50-тилетних мужчин составляет 50%, женщин – 15%, а к 70 годам достигает 100% и 50%, соответственно.

Профилактика

Профилактические меры представляют собой раннее диагностирование наследственной гиперлипопротеинемии. Это позволяет снизить риск возникновения атеросклероза, инфаркта мышцы сердца, ишемической болезни сердца (ИБC).

Для этого необходимо пройти каскадный скрининг. С помощью этого исследования можно определить уровень «плохого» холестерина в крови у всех ближайших родственников.

Регулярное соблюдение всех предписаний врача, отказ от вредных привычек и соблюдение специального диетического питания помогут поддерживать нормальные показатели ЛПНП в плазме на протяжении длительного времени. Очень важно выявить патологию на раннем этапе ее развития.

Список литературы

1. Семейная гиперхолестеринемия. Этиология, патогенез, диагностика и лечение, Титов В. Н., Алиджанова Х. Г., Малышев П. П., 2011 год.
2. АТЕРОСКЛЕРОЗ - АРАБИДЗЕ Г.Г. - УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ, 2005 год.
3. АТЕРОСКЛЕРОЗ - ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА - НЕСТЕРОВ Ю.И. - ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО, 2007 год.
4. ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА - КРЮКОВ Н.Н., 2010 год.
5. ОБМЕН ЛИПИДОВ И ЛИПОПРОТЕИДОВ И ЕГО НАРУШЕНИЯ - КЛИМОВ А.Н. - ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО, 1999 год.

Medical education

Медицинское образование

© ПШЕННОВА В.С., 2016 УДК 616.153.922-008.61-055.5/.7

Пшеннова В. С. СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ

ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия

♦ Семейная гиперхолестеринемия (СГ) является причиной преждевременного развития сердечно-сосудистых заболеваний у людей молодого возраста. При этом заболевании регистрируется высокий уровень холестерина липопротеи-дов низкой плотности и прослеживается семейный анамнез, но на сегодняшний день не существует единого международного критерия для диагностики СГ. Вопрос о диагностике и лечении СГ остается актуальным до сих пор. С каждым годом открываются новые и новые генные мутации, приводящие к СГ. Настоящая статья - это обзор работ, в которых представлен современный взгляд на данную проблему.

Ключевые слова: семейная гиперхолестеринемия; сердечно-сосудистые заболевания; молодой возраст; генетические мутации.

Для цитирования: Пшеннова В.С. Семейная гиперхолестеринемия. Российский медицинский журнал, 2016; 22(5): 272-276. DOI 10.18821/0869-2106-2016-22-5-272-276

Для корреспонденции: Пшеннова Вероника Сергеевна, канд. мед. наук, ассистент кафедры внутренних болезней МБФ ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, E-mail: [email protected]

Pshennova V.S. THE FAMILY HYPERCHOLESTEROLEMIA The N.I. Pirogov Russian national research medical university, 117997, Moscow, Russia

♦ The family hypercholesterolemia is among causes of premature development of cardiovascular diseases in patients of young age. At this disease, high level of cholesterol of lipoproteins of low density are registered and family anamnesis is traced. However, nowadays there is no unified international criterion for diagnostic of hypercholesterolemia. The issue of diagnostic and treatment of hypercholesterolemia continues to be actual. With every year, new and yet new gene mutations resulting in hy-percholesterolemia are discovered. The actual article presents review of publications presenting modern view on this problem. Keywords: family hypercholesterolemia; cardio-vascular diseases; young age; genetic mutations.

For citation: Pshennova V.S. The family hypercholesterolemia. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (Medical Journal of the Russian Federation, Russian journal). 2016; 22(5): 272-276 (In Russ.). DOI 10.18821/0869-2106-2016-22-5-272-276 For correspondence: Veronika S. Pshennova, candidate of medical sciences, assistant of the department of Internal Medicine Medicobiologic faculty The N.I. Pirogov Russian national research medical university, 117997, Moscow, Russia. E-mail: [email protected]

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Funding. The study had no sponsorship.

Received 27.04.16 Accepted 24.05.16

Семейная гиперхолестеринемия (СГ) - это группа наследственных генетических нарушений, приводящих к резкому повышению концентрации холестерина в крови. Чаще всего СГ наследуется по аутосомно-доми-нантному типу и характеризуется нарушением метаболизма холестерина и липидов, вызываемым мутациями в гене рецептора к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП). У таких пациентов уже в детском возрасте отмечается повышение уровня холестерина и ЛПНП крови, что приводит к раннему и агрессивному развитию атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений.

Влияние холестерина на организм человека изучается очень давно. Впервые предложил теорию о ведущей роли холестерина в патогенезе атеросклероза российский ученый Н.Н. Аничков в 1913 г. СГ была описана в 1938 г. норвежским врачом-ученым К. Мюллером как «врожденная ошибка метаболизма», которая приводит к высокому уровню холестерина в крови и инфаркту миокарда (ИМ) у молодых. Мюллер сделал вывод о том, что СГ передается как аутосомно-доминантный признак, определяемый отдельно взятым геном. В 1986 г. американские ученые Джозеф Л. Гольдштейн и Майкл С. Браун были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины за работы по регуляции метаболизма холестерина в организме человека и выяснение причины развития СГ .

СГ встречается довольно часто - от 1/200 до 1/500 в Европе. Во всем мире таких больных от 20 до 35млн, в РФ насчитывается приблизительно 287 - 700 тыс. пациентов с СГ, что составляет менее 5% всех пациентов с гиперхолестеринемией .

На сегодняшний день наиболее распространенной причиной, приводящей к СГ, являются мутации ЛПНП-рецептора (ЛПНПР), аполипротеина В (апоВ), РС8К9 (белковая конвертаза субтилизина/кексина типа 9) и мутации гена ЛПНПР-АБ1 (адапторный белок 1 ЛПНПР) .

Ген ЛПНПР. На сегодняшний день насчитывается более чем 1700 различных мутаций этого гена, которые являются причиной СГ в 85-90% случаев. Уро -вень ЛПНП в плазме обратно пропорционален активности ЛПНПР. У пациентов с гомозиготным типом активность ЛПНПР составляет менее 2%, тогда как у гетерозигот - от 2 до 25% в зависимости от характера мутаций.

Выделяют пять основных классов СГ согласно мутациям ЛПНПР:

♦ I класс - ЛПНПР вообще не синтезируется;

♦ II класс - ЛПНПР неправильно транспортируется с эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи для предоставления на поверхности клетки;

Медицинское образование

♦ III класс - ЛПНПР не связывают надлежащим образом ЛПНП на поверхности клетки в связи с дефектом апоВ-100 или ЛПНПР;

♦ IV класс - ЛПНПР должным образом не собирается во впадинах, покрытых клатрином (мембранный белок, участвующий в процессах адсорбции и транспорта различных веществ), для рецепторно-опосре-дованного эндоцитоза;

♦ V класс - ЛПНПР не возвращается на поверхность клетки.

АпоВ. Мутация расположена на части белка, который обычно связывается с ЛПНПР, в результате чего их соединения не происходит. Как и в случае с ЛПНПР, ко -личество аномальных копий определяет тяжесть гипер-холестеринемии. Как причина СГ встречается сравнительно редко по сравнению с мутациями ЛПНПР.

РСБК9. Мутация этого гена вызывает появление СГ в основном за счет сокращения числа ЛПНПР в клетках печени. Мутации возможны как по аутосомно-рецессив-ному, так и по аутосомно-доминантному типу.

ЛПНПР-АБ1. Аномалии в гене ЛПНПР-АБ1 приводят к тому, что не может произойти итернализация (погружение молекул рецептора внутрь клетки) и все рецепторы ЛПНП накапливаются на клеточной мембране. В отличие от других причин мутация этого гена имеет ау -тосомно-рецессивный тип наследования. Мутации гена, как правило, вызывают синтез сокращенного белка .

Все перечисленные мутации приводят к нарушению структуры или функции рецепторов к ЛПНП на соматических клетках (печеночных и других) и/или их количества или к нарушению в структуре молекулы апоВ-100 и апоС, белковых компонентов липопротеидов. В результате нарушаются синтез, транспорт, связывание ЛПНП в клетке.

Тяжесть клинической картины и возраст, в котором развивается болезнь, определяются состоянием ЛПНПР. По этому признаку всех больных можно разделить на две группы - гетерозиготы и гомозиготы. У пациентов, имеющих одну аномальную копию гена ЛПНПР (гетерозиготная форма, когда ребенок получает мутантные гены от одного из родителей), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) могут возникать достаточно рано (часто в возрасте от 30 до 40 лет). Наличие двух аномальных копий (гомозиготная форма, мутантные гены ребенок получает от обоих родителей) может вызывать тяжелые ССЗ даже в детском возрасте. При этом распространенность в популяции гетерозиготных форм гораздо выше, чем гомозиготных .

Клинические проявления

Клинические критерии СГ:

♦ высокий уровень общего холестерина и ЛПНП плазмы крови;

♦ семейный анамнез гиперхолестеринемии;

♦ отложение холестерина в тканях (ксантелазмы, ксан-томы сухожилий, старческая дуга (липоидная дуга роговицы));

♦ раннее развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациента и/или его родственников.

Гетерозиготная форма СГ

Гиперхолестеринемия у больных с гетерозиготной формой отмечается с рождения, ее выраженность нарастает с возрастом. Уровень общего холестерина у этих больных в 2 раза выше, чем у здоровых, и составляет приблизительно 9-14 ммоль/л, при этом уровень триглицеридов и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) обычно не повышен .

Специфическим диагностическим признаком СГ считаются сухожильные ксантомы. Ксантомы сухожилия встречаются в любом возрасте (чаще бывают в ахилловом сухожилии и сухожилиях мышцы разгибателя пальцев, но также могут возникать в сухожилиях колена и трицепса), бугорчатая ксантома, или ксантелазма, - у пациентов моложе 20-25 лет.

Наличие старческой дуги роговицы и ксантелазм более характерно для больных с гетерозиготным фенотипом СГ моложе 45 лет.

Перечисленные признаки, выявленные при физи-кальном обследовании, присутствуют не у всех больных СГ, однако при наличии их врач должен заподозрить СГ и назначить необходимые анализы для определения уровня липидов .

Исследования, проведенные у этих пациентов еще до появления эффективных гиполипидемических препаратов (статинов), показали, что без специфического (т.е. гиполипидемического) лечения ишемическая болезнь сердца (ИБС) у гетерозигот мужского пола манифестирует в среднем в 30-40-летнем возрасте, а женского пола - на 10-15 лет позже. При гетерозиготной СГ в отсутствие лечения шанс перенести ИМ в возрасте до 30 лет составляет у мужчин 5%, у женщин <1%, к 50 годам - 50 и 15% и к 60 годам - 85 и 50% соответственно. Таким образом, выживаемость в таких семьях, особенно среди мужчин, существенно снижена. В популяции пациентов с ранней ИБС частота гетерозиготной СГ резко повышена, примерно в 20-30 раз. Считается, что СГ, являющаяся наиболее частой причиной ранней ИБС вследствие дефекта отдельного гена, ответственна приблизительно за 5% всех случаев ИМ у пациентов в возрасте до 60 лет. Несмотря на то что СГ является моногенным заболеванием, скорость развития атероскле-ротического поражения кровеносных сосудов у разных пациентов иногда значительно различается. Существенная разница в сроках появления и тяжести атеросклеро-тических осложнений отмечена даже среди носителей одной и той же мутации .

Гомозиготная форма СГ

Гомозиготная форма возникает в том случае, когда ребенок наследует два мутантных аллеля ЛПНПР от обоих родителей. Как правило, клинические проявления при этой форме начинаются раньше и протекают гораздо тяжелее, чем у пациентов с гетерозиготной формой. Вследствие полного отсутствия ЛПНПР или резкого снижения их активности (до 2-25% от нормы) развивается выраженная гиперхолестеринемия. При этом уровень ЛПНП у больных с гомозиготной формой превышает аналогичный показатель здоровых в 5-10 раз и может достигать 15-20 ммоль/л. Уровень ЛПВП обычно снижен. Характерны выраженный кожный ксантоматоз (плоские ксантомы на тыльной поверхности межпальцевых перепонок кистей, ягодицах, в локтевой и подколенной ямках), поражение корня аорты и аортального клапана. Развитие туберозных ксантом на разгибатель-ной стороне локтей и коленях может появляться позже. Сухожильные ксантомы у гомозигот имеются в 100% случаев. В анамнезе возможно развитие рецидивирующих ахилловых тендовагинитов. Сердечно-сосудистые осложнения из-за агрессивного развития атеросклероза у таких больных могут развивается уже в детстве (стенокардия, пороки аортального клапана и т.д.). Описаны отдельные случаи развития ИМ у детей с СГ в возрасте двух лет. Продолжительность жизни таких пациентов без лечения не превышает 20-30 лет .

Medical education

Скорость прогрессирования заболевания как у гете-розигот, так и у гомозигот непредсказуема, кроме того, в основе острых клинических проявлений атеросклероза, таких как острый коронарный синдром, мозговой инсульт и гангрена, лежит дестабилизация атеросклеротической бляшки с последующим тромбообразованием .

Таким образом, СГ является мультифакториальным заболеванием с генетической предрасположенностью. Риск развития осложнений при этом заболевании определяется не только тем, в какой степени нарушен метаболизм ЛПНП, но и присутствием других факторов риска (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет и т.д.). В последние годы показано, что факторами риска могут быть и дефекты других генов, не связанных с метаболизмом ЛПНП.

Клинический пример

Пациент П., 1973 года рождения, поступил с жалобами на головную боль, преимущественно в правой половине, тошноту, иногда рвоту, головокружение, появляющиеся на фоне повышения АД.

Из анамнеза известно, что с 2006 г. регистрируется артериальная гипертензия с максимальным повышением АД до 230/140 мм рт. ст.; во время обследования была выявлена выраженная гиперхолестеринемия (холестерин >10 ммоль/л с дислипидемией). В 2007 г. перенес острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в вертебробазилярной системе, в 2008 г - повторное ОНМК по ишемическому типу в правой средней мозговой артерии, в 2009 г. на фоне гипертонического криза - транзиторную ишемическую атаку. Постоянно принимает амлодипин 5 мг на ночь, конкор 5 мг утром, атаканд 8 мг утром, тромбо-АСС 100 мг/сут. На фоне проводимой терапии отмечалось некоторое улучшение самочувствия, снижение АД; от гиполипидемической терапии пациент отказался. Однако через год наблюдалось ухудшение состояния, участились указанные выше жалобы на фоне дестабилизации АД. В течение нескольких месяцев пациент не обращался за помощью, после очередного гипертонического криза была вызвана скорая помощь, на ЭКГ выявлена нестабильность кровоснабжения задней стенки (отрицательные зубцы Т), пациент экстренно госпитализирован.

Наследственность: отец страдал с раннего возраста артериальной гипертензией, гиперлипидемией.

Вредные привычки: курение до 15 сигарет в день, алкоголем не злоупотребляет.

Сопутствующая патология: псориаз, эрозивный гастрит, бронхиальная астма. Цереброваскулярная болезнь (ЦВБ). Дис-циркуляторная энцефалопатия III стадии. Остаточные явления повторных нарушений мозгового кровообращения в правой лобно-теменной и левой теменной областях. Церебральный атеросклероз. Стенозирующий атеросклероз магистральных артерий головного мозга. Фокальная симптоматическая эпилепсия с фокальными и вторично-генерализованными приступами. Органическое расстройство личности в связи с сосудистым заболеванием головного мозга с эпилептиформными приступами средней частоты и астенодепрессивным синдромом.

Аллергологический анамнез: применение стрептоцида вызывает удушье, талька - дерматит, локальный отек, укус пчелы - отек Квинке.

Объективный статус на момент поступления: состояние удовлетворительное. Кожные покровы нормальной окраски и влажности, высыпаний нет. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Частота дыхания 17 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой, шумов нет. Ритм правильный. ЧСС 64 в 1 мин, АД 180/90 мм рт.ст. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот при пальпации мягкий, безболезненный в эпигастрии, не вздут. Печень не увеличена. Стул: норма. Дизурии нет.

Лабораторное обследование. Клинический анализ крови без патологии; биохимический анализ: глюкоза 4,7 (3,85- 6,10) ммоль/л; триглицериды 0,9 (0,32-1,71) ммоль/л; холестерин общий 10,5 (3,70 - 5,17) ммоль/л; холестерин ЛПВП 2,1 (0,90-1,90) ммоль/л; холестерин ЛПОНП 0,52 (0,00- 1,00) ммоль/л; холестерин ЛПНП 7,37 (0,00-2,59) ммоль/л.

Данные инструментальных исследований. На ЭКГ: ритм синусовый, 66 в 1 мин; вертикальное положение электрической оси сердца; умеренные изменения миокарда в виде отрицательного зубца Т в отведениях III, aVF.

На ЭхоКГ: корень и доступный визуализации восходящий отдел аорты не расширены, уплотнены. Полости сердца в пределах допустимой нормы. Умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка. Глобальная сократимость миокарда левого желудочка удовлетворительная. Зон нарушения локальной сократимости не выявлено. Уплотнение створок аортального клапана. Аортальная регургитация не регистрируется. Уплотнение створок митрального клапана. Митральная регургитация I-II степени. Трикуспидальная регургитация I степени. Легочной гипертензии не выявлено.

Мультиспиральная компьютерная томография головного мозга: последствия ранее перенесенных ОНМК по ишемическому типу в бассейне правой средней мозговой артерии, левой средней мозговой артерии; единичные очаговые изменения вещества мозга, вероятно, сосудистого генеза.

Дуплексное/триплексное ангиосканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий с цветовым картированием кровотока: эхо-признаки атеросклероза брахи-оцефальных артерий и стеноза в бифуркации общих сонных артерий с обеих сторон: справа 30%, слева 20%. Эхопризнаки стеноза в устье внутренних сонных артерий с обеих сторон: справа на 45-50%, слева на 30%. Без динамики по сравнению с предыдущим протоколом исследования.

УЗИ органов брюшной полости и почек: патологии не выявило.

Консультация невролога. Заключение: ЦВБ. Дисциркуля-торная энцефалопатия III степени, смешанного генеза (атеро-склеротического, гипертонического), декомпенсация в верте-бро-базилярной артериальной системе. Остаточные явления перенесенных повторных нарушений мозгового кровообращения в вертебро-базилярной артериальной системе от 2007 г., правой гемисфере от 2008 г. и левой гемисфере от 2009 г. Стенозирующий церебральный атеросклероз. Гипертоническая болезнь III стадии, 3-й степени, риск 4. Фокальная симптоматическая эпилепсия с фокальными и вторично-генерализованными приступами.

Заключительный диагноз. Основной: гипертоническая болезнь III стадии, 3 степени, риск 4. Гипертонический криз.

Сопутствующая патология: ЦВБ - дисциркуляторная энцефалопатия III степени, смешанного генеза (атеросклеротиче-ского, гипертонического), декомпенсация в вертебро-базиляр-ной артериальной системе. Остаточные явления перенесенных повторных нарушений мозгового кровообращения в вертебро-базилярной артериальной системе от 2007 г., правой гемисфере от 2008 г. и левой гемисфере от 2009 г. Стенозирующий церебральный атеросклероз. Фокальная симптоматическая эпилепсия с фокальными и вторично-генерализованными приступами Органическое расстройство личности в связи с заболеванием (ОНМК) с эпилептиформными приступами средней частоты. Дислипидемия IIb тип.

Проводимая терапия: амлодипин 5 мг 1 раз в сутки, бисо-пролол 5 мг 1 раз в сутки, микардис + 80/12,5 1 раз в сутки, тромбо-АСС 100 мг/сут 1 раз в сутки, тулип 20 мг/сут 1 раз в сутки

На фоне проводимой терапии в течение 14 дней состояние пациента значительно улучшилось: достигнута стабилизация АД в пределах целевых значений, улучшилось общее самочувствие, уменьшились проявления дисциркуляторной энцефалопатии. В контрольном биохимическом анализе крови отмечалось снижение уровня холестерина до 7,5 ммоль/л.

Таким образом, у пациента в довольно раннем возрасте (33 года) манифестировала артериальная гипертензия и была выявлена дислипидемия с высоким содержанием ЛПНП. Кроме того, его отец также с молодого возраста страдал гиперхолесте-ринемией. Высокий уровень холестерина, семейный анамнез, ранняя манифестация и тяжелое течение артериальной гипер-тензии, быстрое прогрессирование атеросклероза, наводят на мысль, что у пациента СГ. Отсутствие своевременной специфической гиполипидемической терапии СГ привело к развитию тяжелых осложнений в виде повторных ишемических инсультов.

Медицинское образование

Диагностика СГ

1. Оценка липидного профиля. Базовая диагностика нарушений липидного профиля заключается в количественном определении уровня общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови натощак. Патологические результаты требуют подтверждения через несколько недель. Повторное исследование должно быть дополнено определением уровня ЛПВП и ЛПНП.

Подозрение на СГ может возникнуть у взрослых старше 20 лет при уровне ЛПНП > 4,9 ммоль/л или ЛПВП > 5,7 ммоль/л; у детей, подростков и молодых людей (до 20 лет) - ЛПНП > 4,1 ммоль/л или ЛПВП > 4,9 ммоль/л.

2. Проверку уровня холестерина необходимо проводить начиная с двух лет у детей с семейной предрасположенностью к раннему развитию ССЗ или повышенному уровню холестерина.

3. У пациентов с повышенным уровнем холестерина необходимо собрать семейный анамнез (каскадный скрининг) по поводу повышенного уровня холестерина и наличия сердечных заболеваний у ближайших родственников (первой степени родства). Вероятность развития СГ намного выше у людей с генетической предрасположенностью к гиперхолестеринемии или ранней манифестацией ИБС в семейном анамнезе (начало заболевания до 55 лет у мужчин и до 65 лет у женщин) .

4. Физикальные данные. Возможно появление дополнительных внешних признаков этого заболевания, которые могут заметить как сами пациенты, так и окружающие: ксантомы сухожилия в любом возрасте; роговичная дуга у пациентов моложе 45 лет; бугорчатая ксантома или ксантелазма у пациента моложе 20-25 лет.

Важно учитывать, что отсутствие всех этих проявлений не исключает наличия СГ.

В настоящее время не существует каких-либо единых международных критериев клинического диагноза СГ, хотя тремя независимыми исследовательскими группами (США, Великобритании и Нидерландов) разработаны собственные диагностические признаки, которые используются в научно-практических целях в этих странах и ряде других .

Для выявления фенотипа, характерного для гетерозиготной формы СГ, предлагается использовать критерии MedRed и ВОЗ (см. таблицу).

Гомозиготная СГ диагностируется на основании таких клинических признаков, как уровень общего холестерина >15,4ммоль/л (>600 мг/дл), наличие ксан-том на коже, раннее развитие ИБС в детстве и наличие гетерозиготной СГ в семейном анамнезе родителей.

5. Генетическое обследование на наличие СГ обычно не требуется для постановки диагноза или клинической оценки, но может быть полезно, если диагноз неоднозначен. Тем не менее отсутствие выявленных мутаций не исключает диагноза СГ, особенно если фенотип больного с большой долей вероятности указывает на наличие СГ.

2. Контроль АД.

3. Контроль уровня глюкозы в крови, лечение сахарного диабета, метаболического синдрома.

Медикаментозное лечение

1. У всех взрослых с СГ терапия должна начинаться с назначения высокоэффективных статинов в максимально переносимых дозах с достижением целевого значения ЛПНП < 2,59 ммоль/л. Больным с СГ чаще всего назначают симвастатин, аторвастатин и розувастатин, которые характеризуются высокой активностью в снижении уровня ЛПНП. Больным с СГ необходимо назначать статины в достаточно высокой дозе, которая могла бы обеспечить снижение уровня ЛПНП на 45-50%.

Статины даже в высоких дозах хорошо переносятся больными и побочные эффекты в виде повышения уровня печеночных ферментов, миопатии и рабдомиолиза наблюдаются редко. Однако контроль печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, КФК) следует проводить регулярно, один раз в месяц .

2. При непереносимости статинов или для интенсификации терапии целесообразно назначение эзетемиба, ниацина и препаратов, выводящих желчные кислоты (колесевелам).

Эзетимиб - гиполипидемический препарат, который ингибирует абсорбцию пищевого и билиарного холестерина в тонкой кишке за счет снижения транспорта холестерина через стенку кишечника. Монотерапия эзетимибом сопровождается снижением уровня ЛПНП в сыворотке крови всего лишь на 15-17%. Однако при комбинации эзетимиба со статинами гиполипидемиче-ский эффект существенно возрастает .

Фибраты, секвестранты желчных кислот и никотиновая кислота для лечения СГ в качестве монотерапии не применяются и назначаются только в случаях, когда гиперхолестеринемия сочетается с гипертриглицериде-мией или низкой концентрацией ЛПВП.

3. Иногда для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП больным требуется назначение трех препаратов и более, что особенно важно для вторичной профилактики.

Экстракорпоральная терапия СГ В качестве экстракорпоральных возможно применение различных методов, в частности гемосорбции, плаз-

Диагностические критерии гетерозиготной СГ согласно MedPed и

Критерии

Наследственный анамнез

Клинический анамнез

Лечение СГ комплексное, пожизненное, направленно на снижение высокого уровня холестерина и риска развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как ИМ и инсульт.

Немедикаментозное лечение

1. Изменение образа жизни (гипохолестериновая диета, отказ от курения, алкоголя, снижение массы тела, физическая активность).

Физикальное обследование

Уровень ЛПНП

Примечание ложительная СГ -диагноза - оценка <3.

Раннее начало развития ССЗ и/или уровень 1 ЛПНП выше 95-й центили у ближайшего родственника

Наличие сухожильных ксантом у ближайше- 2 го родственника и/или уровень ЛПНП выше 95-й центили у детей младше 18 лет

Раннее развитие ССЗ 2

Раннее развитие атеросклеротических 1

поражений церебральных/периферических артерий

Сухожильные ксантомы 6

Дуга роговицы у пациентов младше 45 лет 4

>8,5 ммоль/л (больше ~330 мг/дл) 8

6,5-8,4 ммоль/л (~250-329 мг/дл) 5

5,5-6,4 ммоль/л (~190-249 мг/дл) 3

5,4-4,9 ммоль/л (~155-189 мг/дл) 1

Оценка: определенная СГ - оценка >8; предпо-- оценка 6-8; возможная СГ - оценка 3-5; нет

мофереза, иммунофереза, селективной сорбции ЛПНП из плазмы крови (апоферез липопротеинов).

Аферез липопротеинов - экстракорпоральный метод лечения, при котором из кровотока удаляются ли-попротеины, содержащие апоВ. Удаление ЛПНП при помощи апофереза улучшает исходы ИБС, замедляет прогрессирование атеросклероза и фиброза аорты, способствует нормализации эндотелиальной функции и показателей гемокоагуляции при СГ .

Как вариант лечения апоферез можно рассматривать у пациентов при неэффективности медикаментозной терапии в максимально переносимых дозах. Количество процедур в течение 6 мес и более варьируется индивидуально. Основной проблемой этого метода является его высокая стоимость (стоимость лечения, сравнимая со стоимостью гемодиализа).

Новые методы лечения

К сожалению, имеющимися в распоряжении врачей методами не всегда можно добиться оптимального и стабильного снижения уровня холестерина ЛПНП в плазме. Поэтому появляются новые высокотехнологичные инновационные методы лечения, обеспечивающие существенное снижение уровня холестерина ЛПНП в плазме, особенно у пациентов с гомозиготной СГ.

Ингибирование PCSK9. Терапия моноклональны-ми антителами к PCSK9 увеличивает время нахождения и плотность рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что влечет за собой усиленное выведение ЛПНП из кровотока. Важно также учитывать, что антитела к PCSK9 также значительно снижают уровень апоВ, общего холестерина, ЛПВП. Эти моноклональные антитела в настоящее время проходят исследования III фазы и пока официально не одобрены для клинического применения .

Мипомерсен. Мипомерсен - антисмысловой 20-мерный олигонуклеотид, который связывается с переносчиком комплементарной последовательности РНК, кодирующим апоВ, ингибируя таким образом трансляцию на рибосомах. Ингибируя биосинтез апоВ, мипомерсен значительно снижает продукцию и секрецию ЛПОНП. После подкожного введения мипомерсен концентрируется в печени, где подвергается метаболизму. Данный препарат получил одобрение FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) на использование для лечения гомозиготной СГ. Мипомерсен также существенно снижает уровень общего холестерина, апоВ, триглицеридов, ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Помимо реакций в месте введения, быстро проходящей усталости и миалгии мипомер-сен может вызывать стеатоз печени, а также повышение уровня аминотрансфераз. Мипомерсен имеет статус орфанного препарата (лекарственное средство, разработанное для лечения редких заболеваний) и из-за своей гепатотоксичности в США может назначаться только в рамках программы «Стратегии по оценке и уменьшению риска» (REMS).

Ломитапид. Микросомальный белок, переносящий триглицериды (MTP), локализуется в эндоплазматиче-ском ретикулуме клеток печени и кишечника и переносит триглицериды в ЛПОНП в печени и в хиломикроны в кишечнике. Ломитапид - пероральный ингибитор МТР, который снижает синтез и секрецию ЛПОНП в печени. Ломитапид разрешен к применению в США и Европе в качестве дополнительной терапии гомозиготной СГ .

В заключение можно сказать, что рационально организованная терапия позволяет в несколько раз снизить частоту развития у пациентов с СГ любых проявлений

Medical education

ИБС и существенно продлить их жизнь. Особенно важно отметить, что терапию нужно начинать в детском возрасте, с 8-10 лет, а иногда даже с рождения и продолжать ее в течение всей жизни, периодически корригируя лечение в зависимости от этапа развития заболевания и достигнутых результатов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА (п. п. 1, 4, 6 - 10, 12-14 см. References)

2. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гиперхо-лестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии. Кардиология. 2009; (1): 76-83.

3. Сафарова М.С., Сергиенко И.В., Ежов М.В., Семенова А.Е., Качковский М.А., Шапошник И.И. и др. Российская научно-исследовательская программа по своевременной диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией: обоснование и дизайн российского регистра семейной гиперхолестеринемии (РоСГХС). Атеросклероз и дислипидемия. 2014; (3): 7-15.

5. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-Мед; 2002. 11. Сусеков А.В. Эзетимиб, ингибитор адсорбции холестерина: новые возможности в лечении дислипидемий и атеросклероза. Терапевтический архив. 2005; 77(8): 24-9.

1. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J., Robinson J.G. et al. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J. Clin. Lipidol. 2011; 5(3Suppl.): S1-8.

2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Familial hypercholesterolemia: new diagnostic aspects, prevention and treatment. Kar-diologiya. 2009; (1): 76-83. (in Russian)

3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovskiy M.A., Shaposhnik I.I. et al. Russian research program on early diagnosis and treatment of patients with familial hypercholesterolemia. Ateroskleroz i dislipidemiya. 2014; (3): 7-15. (in Russian)

4. Fahed A.C., Nemer G.M. Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutr. Metab. (Lond). 2011; 8(1): 23.

5. Bochkov N.P. Clinical Genetics . Moscow: GEOTAR-Med; 2002. (in Russian)

6. Luirink I.K., Hutten B.A., Wiegman A. Optimizing Treatment of Familial Hypercholesterolemia in Children and Adolescents. Curr. Cardiol. Rep. 2015; 17(9): 629.

7. Daniels S.R. Familial Hypercholesterolemia: The Reason to Screen Children for Cholesterol Abnormalities. J. Pediatr. 2016; 170: 7-8.

8. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V. et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholes-terolaemia from the International FH Foundation. Int. J. Cardiol. 2014; 171(3): 309-25.

9. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidae-mias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2011; 32(14): 1769-818.

10. Patel R.S., Scopelliti E.M., Savelloni J. Therapeutic Management of Familial Hypercholesterolemia: Current and Emerging Drug Therapies. Pharmacotherapy. 2015; 35(12): 1189-203.

11. Susekov A.V. Ezetimibe cholesterol absorption inhibitor, new possibilities in the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis. Tera-pevticheskiy arkhiv. 2005; 77(8): 24-9. (in Russian)

12. Seidah N.G. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia and other pathologies. Curr. Pharm. Des. 2013; 19(17): 3161-72.

13. Visser M.E., Witztum J.L., Stroes E.S., Kastelein J.J. Antisense oligonucleotides for the treatment of dyslipidaemia. Eur. Heart J. 2012; 33: 1451-8.