Региональная лимфатическая система вместе с лимфоцитами печени, пейеровых бляшек тонкого кишечника, лимфоидными фолликулами аппендикса и лимфоидной тканью слизистых оболочек полых органов имеет свои лимфоидные зоны с своей сетью рециркуляции клеток. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками.

Основные функции MALT – системы

1. Защитная барьерная функция и местные проявления иммунитета миндалин.-миграция фагоцитов, экзоцитоз, фагоцитоз.- выработка защитных факторов широкого спектра действия.-секреция антител

2. Системный иммунный ответ, запущенный путем сенсибилизации лимфоцитов миндалин.Т.О. ВДП имеют мощную неспецифическую и специфическую противомикробную защиту.

лимфоэпителиальное глоточное кольцо небные миндалины (1 и 2 миндалины), глоточная миндалина (3 миндалина), язычная миндалина, тубарные миндалины, боковые валики глотки, фолликулы и гранулы задней стенки глотки, скопление лимфоидной ткани на дне грушевидных синусов

Строение небных миндалин –капсула, строма, паренхима, эпителиальный покров

Щелевидный просвет крипт выполнен клеточным детритом из отживших и отторгнутых клеток плоского эпителия.

Паренхима этих органов образована лимфоидной тканью, которая представляет собой морфофункциональный комплекс лимфоцитов, макрофагов и других клеток, находящихся в петлях ретикулярной ткани.

Возрастные особенности небных миндалин: нарастание массы миндалин в течение первого года жизни ребенка: размеры миндалин удваивается до 15 мм в длину и 12 мм в ширину. Полное развитие ко 2-му году жизни. К 8-13 годам они наибольшие и могут сохраняться такими до 30 лет. Инволюция после 16-25 лет.

Глоточная миндалина и две тубарные миндалины покрыты однослойным многорядным мерцательным эпителием респираторного типа, в состав которого входят мерцательные и бокаловидные клетки. Последние являются одноклеточными железами и обеспечивают обильную слизистую секрецию при реактивных состояниях. Возрастные особенности глоточной миндалины: развивается более активно, чем другие миндалины и достигает своего полного развития к 2-3 годам. Возрастная эволюция в возрасте 3-5 лет за счет увеличения числа фолликулов и их гипертрофии. Инволюция к 8-9 годам.

Язычная миндалина: одиночная, двойная, участкова, имеет вид плоских или бугристых возвышений в количестве от 61 до 151, каждое возвышение имеет отверстие ведущее в щелевидную полость-лакуну, уходящую в толщу языка на 2-4 мм, толща стенки мешочка выполнена лимфоидной тканью, покрыта многослойным плоским эпителием. Крипты язычной миндалины практически свободны от клеточного детрита, так как в дно этих крипт открываются протоки малых слюнных желез, секрет которых вымывают погибшие клетки. Возрастные особенности язычной миндалины: лимфоидная ткань у детей выражена меньше, чем у взрослых. В грудном возрасте она насчитывает около 60 лимфоидных узелков, в раннем детском возрасте – до 80, в подростковом – до 90. В пожилом возрасте лимфоидная ткань замещается соединительной.

Региональная лимфатическая система (особенность-1): Лимфоэпителиальное глоточное кольцо, состоящее из крупных скоплений лимфоидных элементов (миндалин) и расположенное на пересечение дыхательных путей и пищепроводящих путей, где антигенная стимуляция наиболее выражена.

Региональная лимфатическая система (особенность-2):

Рассеянные неинкапсулированные лимфоидные элементы, связанные со слизистыми оболочками. Лимфоидная ткань ассоциированная с бронхами, кишечником и печенью, мочеполовыми путями, полостью носа.

В барьерных тканях (слизистые и кожа) расположена многоуровневая система защиты организма от чужеродных инфекционных и химических агентов, получившая название «мукозоассоциированная лимфоидная ткань» (МАЛТ). Она включает в себя гуморальные факторы и клетки врожденного и адаптивного иммунитета, а также неиммунные механизмы защиты. Одним из важных компонентов защиты барьерных тканей является микробиота, комменсалы которой, с одной стороны, осуществляют метаболическую функцию и прямую противопатогенную активность, а с другой - постоянно стимулируют МАЛТ на разных уровнях и, таким образом, поддерживают иммунитет барьерных тканей в состоянии «тлеющей» активации и готовности к быстрому ответу на вторжение чужеродных организмов или веществ. Антибиотики, являясь одними из наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов, нарушают количество, состав и активность симбиотических микроорганизмов. Как следствие, происходит ослабление иммунитета барьерных тканей, что способствует заселению слизистых и кожи патогенными микроорганизмами и, в частности, их антибиотикорезистентными штаммами. Осознание этого факта требует изменения тактики назначения антибиотиков и введения дополнительных лекарственных препаратов с целью поддержания активности МАЛТ. Препаратами - кандидатами на дополнение к этиотропной противоинфекционной терапии являются паттерны симбиотических микроорганизмов (microbial-associated molecular patterns (МАМР)) или, что более реально с точки зрения фармакологии, их минимальные биологически активные фрагменты (МБАФ).

Ключевые слова: мукозальный иммунитет, микробиота, антибиотики, иммуносупрессия, инфекции, антибиотикорезистентность, иммуномодуляция, заместительная терапия.

Для цитирования: Козлов И.Г. Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия // РМЖ. 2018. №8(I). С. 19-27

Microbiota, mucosal immunity and antibiotics: the fineness of the interaction
I.G. Kozlov

D. Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow

There is a multi-level system for protecting the body from foreign infectious and chemical agents, known as «mucosa-associated lymphoid tissue» (MALT), in the barrier tissues (mucosa and skin). It includes humoral factors and cells of congenital and adaptive immunity, as well as non-immune defense mechanisms. One of the important components of protecting barrier tissues is the microbiota, whose commensals, on the one hand, carry out metabolic function and direct anti-pathogenic activity, and, on the other hand, constantly stimulate MALT at different levels and, thus, support the immunity of barrier tissues in the state of «smoldering activation” and readiness for a rapid response to the invasion of foreign organisms or substances. Antibiotics, being one of the most frequently prescribed medications, disrupt the number, composition and activity of symbiotic microorganisms. As a consequence, the immunity of barrier tissues is weakened, which contributes to the colonization of mucous and skin by pathogenic microorganisms and, in particular, their antibiotic-resistant strains. Awareness of this fact requires a change in the tactics of prescribing antibiotics and the introduction of additional medications to maintain MALT activity. Candidate drugs to supplement etiotropic anti-infective therapy are microbial-associated molecular patterns (MAMP) or, that is more real from the pharmacologycal point of view, their minimal biologically active fragments (MBAF).

Key words: mucosal immunity, microbiota, antibiotics, immunosuppression, infections, antibiotic resistance, immunomodulation, replacement therapy.
For citation: Kozlov I.G. Microbiota, mucosal immunity and antibiotics: the fineness of the interaction // RMJ. 2018. № 8(I). P. 19–27.

Обзорная статья посвящена тонкостям взаимодействия микробиоты, мукозального иммунитета и антибиотиков

Введение

Иммунология в первые два десятилетия ХХI в. продолжала радовать многочисленными открытиями, целый ряд которых имел практическую направленность и позволил расшифровать патогенез многих заболеваний, понять механизмы действия некоторых часто используемых лекарственных препаратов. В этот промежуток времени наибольший интерес с точки зрения практической медицины представляют результаты трех взаимопересекающихся направлений фундаментальных исследований, а именно изучение мукозального иммунитета (иммунитет барьерных тканей) и открытие сигнальных рецепторов врожденного иммунитета (pattern-recognition receptors - PRR), характеристика нормальной микрофлоры (микробиоты) и описание ее взаимодействия с барьерным иммунитетом, а также последствия применения антибиотиков на систему мукозальный иммунитет/микробиота.

Мукозальный иммунитет и сигнальные рецепторы врожденного иммунитета

На протяжении всего развития иммунологии мукозальный иммунитет (иммунитет слизистых и кожи, иммунитет барьерных тканей) привлекал внимание исследователей и особенно врачей. Это обусловлено тем, что подавляющее большинство иммунных ответов происходит именно в барьерных тканях, которые находятся под непрерывной антигенной нагрузкой вследствие попыток проникновения в организм патогенных микроорганизмов и ксенобиотиков (посторонних или чужеродных веществ с иммуногенными свойствами).
При этом вполне физиологические иммунные реакции, направленные на поддержание гомеостаза организма, почти всегда сопровождаются воспалительным ответом (собственно воспаление является неотъемлемой частью успешной реализации иммунитета) и другой негативной с точки зрения пациента симптоматикой, что приводит его к необходимости искать помощи у врача. Насморк, кашель, боль в горле, диарея и диспепсия, воспаление кожных покровов, с одной стороны, и аллергические реакции, с другой, – возникновение всех этих проблем не обходится без участия мукозального иммунитета, они являются наиболее частыми причинами обращения к врачам различных специальностей. Как ни странно, несмотря на разную локализацию и достаточно разные проявления, в основе патогенеза всех этих состояний (и многих других) лежат одни и те же механизмы активации мукозального иммунитета.
Иммунитет слизистых реализуется через единую структурированную систему, получившую название «мукозоассоциированная лимфоидная ткань» (МАЛТ) (mucosa-associated lymphoid tissue - MALT). Структуризация МАЛТ идет по этажам в зависимости от того, где анатомически размещается та или иная барьерная ткань:
TALT - носоглотка, евстахиева труба, ухо.
NALT - носовая полость, рот и ротоглотка, конъюнктива.
BALT - трахея, бронхи, легкие, грудные железы (у женщин).
GALT - 1) пищевод, желудок, тонкий кишечник;
2) толстый кишечник и проксимальные отделы урогенитального тракта; дистальные отделы урогенитального тракта.
SALT - кожа (дерма).
МАЛТ - это самая большая часть иммунной системы, где на общей площади 400 м 2 располагаются около 50% иммунокомпетентных клеток. Здесь представлены клетки как врожденного иммунитета, так и приобретенного. Кроме клеток в МАЛТ сконцентрированы и другие механизмы защиты .
В любой части МАЛТ механизмы защиты имеют сходную организацию (хотя есть и различия между этажа-
ми) :
Верхний «инертный» барьер представляет собой слой слизи или, в случае кожи, «сухой» слой, состоящий из кератина. Основные защитные факторы, представленные на этом уровне, - это физический барьер, противомикробные пептиды, секреторный IgA, компоненты системы комплемента и микробиота. Очевидно, что инертность этой структуры весьма условна, т. к. здесь постоянно протекают активные реакции киллинга микроорганизмов и множество биохимических процессов метаболической направленности.
Эпителиальный пласт долгое время рассматривался только как физический барьер. Сегодня подобное представление существенно изменилось. Во-первых, было установлено, что эпителиальные клетки экспрессируют отвечающие за взаимодействие с микроорганизмами рецепторы, которые способны запускать активацию этих клеток с последующей продукцией противомикробных пептидов, а также каскадом регуляторных молекул (цитокинов) и экспрессией на эпителиоцитах корецепторов для клеток иммунной системы. Во-вторых, в составе «непроницаемого» эпителиального пласта были обнаружены дендритные клетки (преимущественно ротовая полость, дыхательная система, урогенитальный тракт, кожа) и multifold, или М-клетки (тонкий кишечник, миндалины, аденоиды), осуществляющие контролируемый перенос через барьер внутрь организма чужеродного материала. Этот контролируемый «трафик» необходим для поддержания в «тонусе» барьерного иммунитета и оповещения иммунной системы об изменяющемся окружении (например, о дисбалансе микробиоты или о попадании на слизистые и кожу патогенных микроорганизмов). Иначе говоря, иммунная система барьерных тканей находится все время в состоянии «тлеющей» активации, что позволяет ей быстро и эффективно реагировать на агрессию .

Подэпителиальная рыхлая соединительная ткань lamina propria (собственная пластинка), где диффузно, в высокой концентрации располагаются клетки врожденного иммунитета: несколько популяций дендритных клеток, макрофаги, естественные киллеры, гранулоциты, лимфоциты врожденного иммунитета и т. д. .
Под эпителием в lamina propria находятся так называемые «изолированные лимфоидные фолликулы», которые являются представительством адаптивного иммунитета в барьерных тканях. Эти фолликулы имеют четкую организацию с Т- и В-клеточными зонами и герминативным центром. Т-клеточные зоны содержат практически все субпопуляции αβTCR CD4+ T-хелперов (Th1, Th2 и Th17), продуцирующие ИЛ-10 Т-регуляторные клетки, CD8+ T-эффекторы. В составе В-клеточных зон преобладают В-лимфоциты, секретирующие IgA. Именно в эти фолликулы дендритные клетки и М-клетки доставляют антигенный материал, инициируя адаптивный иммунный ответ. Адаптивная иммунная система барьерных тканей тесно связана с регионарными лимфатическими образованиями: пейеровыми бляшками, аппендиксом, миндалинами и т. д., которые позволяют перевести иммунный ответ с местного уровня на системный .
Таким образом, МАЛТ обеспечивает многоуровневую защиту организма от проникновения патогенов и чужеродных веществ: от «пассивной» гуморальной, через активный антиген-неспецифический врожденный иммунитет, к высокоспецифическому адаптивному иммунитету, с возможностью перехода с местного уровня на системный.
Помимо единой структурной организации, описанной выше, существует еще одна особенность, делающая МАЛТ отдельной (и даже почти автономной в некотором смысле) подсистемой в рамках общего иммунитета. Это так называемый «закон хоминга МАЛТ». В соответствии с этим законом активация адаптивного иммунитета в какойлибо части МАЛТ приводит к формированию пула антиген-специфических клеток, часть которого остается в месте начала иммунного ответа, а другая выходит в системный кровоток и расселяется (хоминг) только в другие компартменты МАЛТ. Например, если проникновение патогена произошло в кишечнике (GALT), то через некоторое время секретирующие патоген-специфические IgA В-лимфоциты можно будет обнаружить в бронхолегочных лимфатических фолликулах lamina propria (BALT). За счет этого механизма формируется глобальная защита всех барьерных тканей.
Интерес к открытию и характеристике сигнальных рецепторов врожденного иммунитета (signal pattern-recognizing receptor - sPRR) обусловлен не только Нобелевской премией в области биологии и медицины 2011 г., но и важными прикладными аспектами: от понимания, как в организме осуществляются первые события противоинфекционной защиты, до создания новых лекарств для терапии хронических воспалительных, аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний.
sPRR являются основными рецепторами, осуществляющими связь между клетками врожденного иммунитета и другими клетками организма, включая нелимфоидные клетки и клетки адаптивного иммунитета. Они объединяют воедино все компоненты иммунной системы и координируют ее деятельность. С помощью этих рецепторов врожденный иммунитет распознает высококонсервативные структурные молекулы, имеющиеся у больших таксономических групп микроорганизмов (табл. 1).

Эти молекулы получили название «патоген-ассоциированных молекулярных образов» (patogen-associated molecular patterns - PAMP). Наиболее известными PAMP являются бактериальный липополисахарид (ЛПС) (Грам(-) - грамотрицательные бактерии), липотейхоевые кислоты (Грам(+) - грамположительные бактерии), пептидогликан (ПГ) (грамотрицательные и грамположительные бактерии), маннаны, бактериальная ДНК, двуспиральная РНК вирусов, глюканы грибов и т. д. .
Рецепторы врожденного иммунитета, которые отвечают за распознавание РАМР, были названы «образ-распознающими» (pattern-recognition receptors - PRR) . По функции их можно разделить на две группы: эндоцитозные и сигнальные. Эндоцитозные PRR (маннозные
рецепторы и рецепторы-мусорщики) в иммунологии известны достаточно давно - они обеспечивают процессы фагоцитоза с последующей доставкой патогена к лизосомам (начало адаптивного иммунного ответа).
Среди sPRR наибольшее значение имеют три семейства: Toll-подобные (TLR), NOD-подобные (NLR) и RIG-подобные рецепторы (RLR). Последние два семейства включают по 2 представителя PRR (NOD-1 и -2; RIG-1 и MDA-5), локализованных внутриклеточно и формирующих механизм «оповещения о несанкционированном прорыве» бактериального (NLR) или вирусного (RLR) патогена внутрь клетки или «побега» его из фаголизосомы .
Наиболее изученными из sPRR являются Toll-подобные рецепторы (TLR). Данные рецепторы впервые были
описаны у дрозофил, у которых они, с одной стороны, отвечают за эмбриональное развитие, а с другой - обеспечивают антигрибковый иммунитет . Сегодня у млекопитающих и человека охарактеризованы 15 TLR, которые расположены на мембране, в эндосомах или в цитоплазме клеток, осуществляющих первую линию защиты (нейтрофилы, макрофаги, дендритные, эндотелиальные и эпителиальные клетки кожных и слизистых покровов) .
В отличие от отвечающих за фагоцитоз эндоцитозных PRR, взаимодействие ТLR с соответствующим РАМР не сопровождается поглощением патогена, но приводит к изменению экспрессии большого количества генов и, в частности, генов провоспалительных цитокинов, которая опосредуется через последовательную активацию адапторных белков (например, MyD88), протеинкиназ (например, IRAK-4) и транскрипционных факторов (например, NF-κB) .
На уровне организма активация синтеза и секреции провоспалительных цитокинов (интерлейкины (ИЛ) -1, -2, -6, -8, -12, фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерферон-γ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) вызывает развитие воспалительной реакции с подключением всех имеющихся систем защиты от инфекционных агентов. На клеточном уровне эффект реализуется в трех направлениях. Во-первых, происходят активация самих клеток, несущих sPRR, и значительное усиление их защитного потенциала (продукция противомикробных пептидов и комплемента, фагоцитоз, переваривающая активность, продукция активных форм кислорода). Во-вторых, уже имеющиеся антиген-специфические клетки адаптивного иммунитета переходят в активированное состояние и усиливают свои эффекторные функции. В частности, зрелые В-лимфоциты увеличивают продукцию иммуноглобулинов (sIgA) и становятся более чувствительными к антигенной стимуляции, а Т-эффекторы наращивают киллерные функции. И, в‑третьих, происходят активация (прайминг) наивных лимфоцитов и подготовка их к началу адаптивного иммунного ответа .
Именно через sPRR барьерный эпителий и мукозальные дендритные клетки распознают на ранних стадиях попытки инвазии микроорганизмов. Через эти же рецепторы клетки врожденного и адаптивного иммунитета подслизистого слоя или собственно дермы реагируют на уже проникшие через барьер патогены. Для реализации эффекта с sPRR не требуется пролиферации клеток и формирования антиген-специфического клона (необходимых при адаптивном иммунном ответе), и эффекторные реакции после распознавания данными рецепторами РАМР наступают немедленно. Этот факт объясняет высокую скорость врожденных иммунных механизмов элиминации патогена .

Микробиота: иммунологические механизмы симбиоза

Именно с исследованием микробиоты или совокупности микроорганизмов (нормофлора, комменсалы), обитающих в макроорганизме и находящихся с ним в симбиозе, возникла концепция «суперорганизма» как межвидового единого целого .

Состав

Микробиота присутствует у любого многоклеточного организма, и ее состав специфичен для каждого вида организмов. Существуют различия и внутри вида в зависимости от условий жизни и особенностей питания отдельных особей.
У человека микробиота насчитывает более 1000 видов микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, гельминтов, простейших), хотя в точности этот параметр оценить весьма затруднительно (т. к. многие виды не высеваются, и оценка проведена на основании многопараметрического параллельного секвенирования ДНК) . Объем микробиоты оценивается в 1014 клеток, что в 10 раз больше количества клеток в организме человека, а количество генов в микробиоте в 100 раз больше, чем у хозяина .
Количество и состав микробиоты на различных этажах МАЛТ также существенно отличаются. Наиболее бедная микробиота выявляется в нижних отделах дыхательного тракта и дистальных отделах урогенитального тракта (раньше считалось, что они стерильны, однако последние исследования показывают присутствие нормофлоры и там) . Самая большая микробиота населяет тонкий и толстый кишечник, и она является наиболее исследованной.
В микробиоте кишечника, безусловно, преобладают бактерии, а среди них - анаэробы, относящиеся к родам Firmicutes (95% Clostridia) и Bacteroides . Представители родов Proteobacteria, Actinobacteria, Verrucomicrobia и Fusobacteria представлены в значительно меньшей степени . Бактерии в кишечнике существуют в двух состояниях, образуя мозаичную межвидовую биопленку в верхней части слизистого слоя или находясь в планктонной форме в пристеночной части просвета. Считается, что состав и количество кишечной микрофлоры достаточно стабильны и поддерживаются как за счет межвидового сдерживания, так и за счет воздействий со стороны макроорганизма .

Функции

Как уже упоминалось, микробиота и макроорганизм находятся в симбиотических отношениях . Иногда эти отношения носят весьма экзотический характер. Например, микроорганизмы вида Vibrio fischeri образуют колонии и формируют флуоресцентный «фонарь» у глубоководного гавайского кальмара .
Стандартный симбиоз микробиоты и макроорганизма основан на взаимной выгоде: хозяин «предоставляет» микроорганизмам место обитания и питание, а микроорганизм защищает хозяина от экспансии другими микроорганизмами (инфекции), обеспечивает его некоторыми нутриентами, а также облегчает переваривание компонентов пищи . Среди наиболее значимых полезных свойств микробиоты можно выделить следующие:
метаболизм нерасщепляемых углеводов и обеспечение хозяина энергоносителями (АТФ);
участие в метаболизме жирных и желчных кислот;
синтез витаминов, к которому не способны клетки макроорганизма;
прямая конкуренция с патогенными микроорганизмами и предотвращение колонизации ими кишечного тракта хозяина;
стимуляция мукозального иммунитета хозяина.

Взаимодействие микробиоты и МАЛТ

Исходно считалось, что иммунная система хозяина просто игнорирует присутствие симбиотических микроорганизмов . В пользу этой точки зрения свидетельствует организация первой линии защиты - «пассивного» барьера, покрывающего эпителий . Он состоит из двух слоев, верхнего - более жидкого и текучего и нижнего - более плотного. В норме биопленка из комменсалов располагается в верхнем слое, что должно исключать контакт микроорганизмов с эпителием. Кроме того, эпителий синтезирует противомикробные пептиды, способные диффундировать в слой слизи и создавать градиент концентрации . На определенном уровне слизистого слоя эта концентрация становится достаточной, чтобы напрямую лизировать бактерии, пытающиеся проникнуть через барьер. Дополнительным, и не менее эффективным, защитным от инвазии механизмом является транслокация через эпителий в слизистый слой секреторного IgA (sIgA), в составе которого обнаруживаются антитела против микроорганизмов нормофлоры . Очевидно, sIgA также распределяется по градиенту концентрации и, на определенном уровне слизистого слоя «облепляя» бактерии, останавливает их прохождение в нижележащее пространство.
Другая точка зрения предполагает, что в процессе эволюции развились механизмы, обеспечивающие толерантность иммунной системы хозяина к микробиоте. В пользу этой точки зрения говорит и временной фактор появления микробиоты с первых секунд жизни хозяина, когда его иммунная система еще не имеет полного арсенала для того, чтобы отличить свое от чужого, т. е. микробиота воспринимается иммунной системой как нечто свое .
На сегодняшний день нет абсолютного понимания всех тонкостей взаимодействия МАЛТ: представление о микробиоте и обе предыдущие концепции частично могут быть справедливыми. Однако многочисленные исследования иммунитета животных-гнотобионтов (лабораторные животные, которых с рождения содержат в стерильных условиях), животных-нокаутов (лабораторные животные, у которых селективно выключен тот или иной ген иммунного ответа) и животных, получавших длительные курсы антибиотиков широкого спектра действия, позволили экспериментально обосновать, как принципиально происходит это взаимодействие.
Наличие в составе sIgA антител к симбиотическим микроорганизмам свидетельствует, что, несмотря на слизистый механический барьер, они сами или их компоненты контактируют с МАЛТ и индуцируют гуморальные адаптивные иммунные ответы . Причем, судя по определяемым постоянно титрам этих антител, данное событие является далеко не редким, а отсутствие нормофлоры приводит к снижению продукции sIgA и размера пейеровых бляшек, где располагаются плазматические клетки, его синтезирующие .
Более того, как было убедительно продемонстрировано, компоненты клеточной стенки и внутреннего содержимого комменсалов хорошо распознаются sPRR (TLR и NOD) , экспрессируемыми эпителием и клетками врожденного иммунитета, и необходимы для:
активации продукции слизи и противомикробных пептидов эпителиальными клетками, а также уплотнения межклеточных контактов, что делает эпителиальный пласт менее проницаемым ;
развития изолированных лимфатических фолликулов lamina propria , необходимых для осуществления эффективного адаптивного иммунитета ;
сдвига Th1/Th2 баланса в сторону Th1 (адаптивный клеточный иммунитет, препятствующий гиперактивации проаллергенного адаптивного гуморального ответа) ;
формирования местного пула Th17-лимфоцитов, которые отвечают за активность нейтрофилов и их своевременное включение в антибактериальную защиту МАЛТ, а также за переключение классов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах ;
синтеза и накопления в макрофагах МАЛТ про-ИЛ-1 и про-ИЛ-18, что существенно ускоряет иммунный ответ при попытке проникновения патогенов (требуется только процессинг этих цитокинов в активную форму) .
В связи с тем, что компоненты не только патогенов, но и нормофлоры способны взаимодействовать с сигнальными рецепторами врожденного иммунитета, была предложена ревизия термина «PAMP». Ряд авторов предлагает заменить первую букву «Р» (от «pathogen») на букву «М» (от «microbe»). Таким образом, «PAMP» превращаются в «МAMP» .
Учитывая постоянное присутствие микрофлоры и взаимодействие ее или
ее компонентов с sPRR и исходя из «провоспалительной» направленности этих
рецепторов и их сигнальных путей, вполне очевидно было бы ожидать, что микробиота должна индуцировать непрерывный воспалительный ответ в МАЛТ и развитие тяжелых заболеваний. Однако этого не происходит. Напротив, отсутствие нормофлоры вызывает такие заболевания или по крайней мере тесно с ними связано. Почему так происходит, до конца остается неясным, но существуют факты, свидетельствующие о иммуносупрессивном/толерогенном эффекте микробиоты. Например, полисахарид А одного из главных составляющих микробиоты - Bacteroides fragilis способен, соединяясь с TLR-2 на клетках врожденного иммунитета, блокировать их провоспалительную активность . Кроме того, наличие микробиоты приводит к «хронической» активации комменсал-специфических Т-регуляторных клеток (Treg и Tr1) и продукции ими главного антивоспалительного цитокина - ИЛ-10 . Но этих механизмов явно недостаточно для объяснения парадоксальных различий в результатах взаимодействия с МАЛТ микробиоты и патогенов .
Таким образом, несмотря на оставшиеся вопросы, можно с уверенностью утверждать, что микробиота непрерывно сигнализирует МАЛТ о своем состоянии и поддерживает барьерный иммунитет в состоянии активации без генерации воспалительного ответа. Ослабление микробиота-опосредованной активации
сопряжено с нарушением барьерной функции МАЛТ и развитием хронических воспалительных заболеваний.

Антибиотики и иммуносупрессия

Тема антибиотиков и иммунитета обсуждается в разных аспектах уже больше столетия. Эмпирические попытки воздействия на иммунитет с целью усилить борьбу с инфекциями возникли задолго до «эры антибиотиков» (Э. Дженер, Э. Беринг, В. Колей). Даже первооткрыватель пенициллина А. Флеминг начинал свои опыты по бактерицидности с исследования лизоцима - одного из важнейших гуморальных факторов врожденного иммунитета. Но с появлением антибиотиков, в силу абсолютной понятности их механизма и спектра действия, так же как и безусловной эффективности, иммунотерапия инфекций отошла на второй план и практически не развивалась. В настоящее время ситуация начинает принципиально меняться в связи с наступлением «эры антибиотикорезистентности», и иммуномодулирующая терапия становится одной из реальных альтернатив противоинфекционной химиотерапии .
В «эру антибиотиков» сама идеология использования этих лекарственных препаратов предполагала участие иммунной системы в процессах элиминации патогенов. Считалось, что задача антибиотика (особенно бактериостатического) - остановить неконтролируемое размножение бактерий для того, чтобы дать возможность иммунной системе завершить его удаление из организма. В связи с этим на стадии доклинических исследований все современные антибиотики перед их выходом на рынок тестировались по их воздействию на иммунитет. Результаты этих исследований были различными. Часть антибиотиков, например, макролиды, не только не подавляла иммунитет, но и обладала неким позитивным влиянием на иммунокомпетентные клетки. Антибиотики тетрациклинового ряда, напротив, демонстрировали умеренную иммунотоксичность. Но в целом прямого негативного влияния широко используемых в клинике противоинфекционных антибиотиков на иммунную систему выявлено не было .
Совсем иная картина возникает, если оценивать непрямое иммуносупрессивное действие антибиотиков (особенно широкого спектра действия) с позиции взаимодействия микробиоты и МАЛТ.
На моделях экспериментальных животных и у человека в клинике многократно подтверждено, что антибиотики приводят к изменению микробиоты. Например, клиндамицин в виде 7-дневного курса почти на 2 года меняет у человека видовой состав комменсалов рода Bacteroides . 5-дневный курс ципрофлоксацина приводит к изменению микробиоты у человека почти на 30%. Для частичного восстановления микробиоты после курса ципрофлоксацина требуется около месяца; некоторые виды комменсалов не восстанавливаются. Амоксициллин в терапевтических дозах уничтожает Lactobacillus . Аналогичные данные по дисбалансу в микробиоте (дисбиоз) продемонстрированы для метронидазола, стрептомицина, неомицина, ванкомицина, тетрациклина, ампициллина, цефоперазона
и их комбинаций .
Опосредованные антибиотиками изменения микробиоты могут приводить к двум негативным последствиям.
Во-первых, даже неполное (селективное) подавление антибиотиками нормофлоры - лишь отдельной группы микроорганизмов приводит к их замещению патогенами и дисбалансу всей микробиоты. Место комменсалов после курсов антибактериальной химиотерапии занимают грибы, такие как Candida albicans , и бактерии родов Proteus и Staphylococcus , а также Clostridium difficile . Кроме того, при длительных курсах антибактериальной терапии очень высока вероятность заселения освободившегося места антибиотикорезистентными штаммами, у которых в этой ситуации есть безусловное преимущество. Смена состава микробиоты, очевидно, вызывает и существенные нарушения в метаболической функции комменсалов с угнетением продукции полезных нутриентов и производством вредных для организма хозяина веществ (токсинов). Классическим клиническим примером последствий дисбаланса микробиоты после назначения антибиотиков является псевдомембранозный колит, вызываемый заселением кишечника Clostridium difficile .
Во-вторых, изменение количества и состава микробиоты при антибиотикотерапии изменяет ее взаимодействие с местной иммунной системой, в результате чего одновременно снижается активирующая и толерогенная нагрузка комменсалов на все уровни защиты МАЛТ . При этом разыгрываются два параллельных
сценария:
На уровне эпителия наблюдаются снижение продукции слизи и истончение «пассивного» барьера. Одновременно уменьшается секреция противомикробных пептидов. В lamina propria происходит дисрегуляция Т-клеточного адаптивного иммунитета, и, в частности, снижается продукция интерферона-γ (Th1) и ИЛ-17 (Th17), падает количество ИЛ-10-секретирующих Тreg. Дисбаланс в Т-хелперных ответах 1 и 17 типа вызывает экспансию Th2-клеток с последующим преобладанием IgE-продуцирующих В-лимфоцитов (проаллергический тип) и снижением продукции защитного sIgA . Все эти изменения ослабляют барьерную функцию и создают благоприятные условия для инвазии любых микроорганизмов и развития системных инфекций, в т. ч. и резистентными к антибиотикам штаммами. Кроме того, создаются предпосылки для стимуляции аллергического воспаления .
Клеточный компонент врожденного иммунитета, напротив, нарастает: увеличивается количество естественных киллеров и макрофагов. Отмена супрессивного влияния Тreg, снижение концентрации полисахарида А B. fragilis, замена МАМР микробиоты на РАМР патогенов срывает толерогенно-активационный баланс МАЛТ и способствует sPRR-индуцированному выбросу провоспалительных цитокинов. Очевидно, таким образом компенсируется недостаточность защитных функций эпителия и адаптивного иммунитета, но при этом в точке дисбаланса микробиоты возникает воспалительный ответ.
Следует также учитывать, что все компартменты МАЛТ тесно взаимосвязаны за счет селективного хоминга, и иммунный дисбаланс в одной части этой подсистемы будет приводить к нарушению работы всех остальных, результатом чего могут стать генерализация иммуновоспалительных процессов и возникновение хронических заболеваний. Как было показано, нарушения микробиоты тесно связаны с развитием таких иммуноопосредованных заболеваний, как воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), ревматоидный артрит, аллергия, сахарный диабет 2-го типа, ожирение .
Подводя итог этой части обзора, следует отметить, что последние данные о взаимодействии микробиоты и МАЛТ, так же и как влияние на это взаимодействие антибиотиков, создают необходимость внести коррективы в стандартную противомикробную химиотерапию с целью устранения дисбаланса в микробиоте и/или (что более важно) поддержания МАЛТ в «рабочем» состоянии.

Варианты преодоления иммуносупрессии, вызванной антибиотиками

Тема непрямой микробиота-опосредованной иммуносупрессии в результате назначения антибиотиков только начинает становиться актуальной для медицинского профессионального сообщества. Но учитывая ее важность для самых разных областей медицины и нарастающую проблему антибиотикорезистентности, в ближайшее время можно ожидать многочисленные попытки решить эту проблему. Некоторый опыт в данной области уже имеется.

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ)

ТФМ предполагает забор фекальной массы у донора, выделение микроорганизмов и введение их пациенту с нарушенной микробиотой. При этом ректальный путь введения не является оптимальным, т. к. донорская микробиота не попадает в верхние отделы кишечника. В связи с этим разрабатываются специальные лекарственные формы для перорального введения. Сегодня считается, что этот метод в наибольшей степени позволяет восстановить микробиоту ЖКТ . Вместе с тем у него есть ряд существенных недостатков.
Первая проблема - это подбор донора с точки зрения «нормальности» микробиоты. Для того чтобы протестировать фекальную микробиоту, необходимо провести ее полногеномное секвенирование, а как уже упоминалось, количество генов в микробиоте в 100 раз больше, чем в геноме человека. Вторая сложность - это совпадение нормальных микробиот донора и реципиента. С учетом того, что кишечная микробиота достаточно индивидуальна и формируется в том числе в зависимости от образа жизни и условий питания, а также того, что на практике сделать сравнительный анализ не представляется возможным (у реципиента микробиота на момент обращения в клинику уже изменена), подбор донора будет происходить эмпирическим путем (как правило, это ближайшие родственники), что снижает безопасность метода. На безопасность ТФМ также влияет пересадка живых микроорганизмов пациенту с несовершенным слизистым барьером и нарушенным местным иммунитетом (МАЛТ). Это потенциально может привести к инфицированию и осложнению состояния пациента. Ну и, наконец, нужно согласие пациента на подобную процедуру.
Поэтому промышленное масштабирование ТФМ является весьма проблематичным, и процедура сегодня используется (и, очевидно, будет использоваться) как крайняя мера, когда невозможно уничтожить патоген другими способами, например, в случае антибиотикорезистентных штаммов. В настоящее время эффективность ТФМ (80–100%) была продемонстрирована в случае инфицирования Clostridium difficile в качестве меры борьбы с псевдомембранозным колитом . Возможно использование ТФМ при воспалительных заболеваниях кишечника и после трансплантации костного мозга, которой предшествуют длительные курсы антибиотиков.

Использование пробиотиков

История направленного применения пробиотиков для коррекции микробиоты начинается в 1908 г. с простокваши И. И. Мечникова. На современном этапе в этой области наблюдается существенный прогресс.
Выделены, тщательно охарактеризованы (генотипированы) и стандартизованы десятки штаммов пробиотических микроорганизмов: Lactobacillus (plantarum, casei и bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. и т. д. . Продемонстрирована их позитивная мета-
болическая, симбиотическая и антипатогенная активность . Проведены исследования по иммуномодулирующей способности некоторых пробиотиков в отношении МАЛТ . Наконец, проведены клинические исследования, доказывающие эффективность отдельных пробиотиков при антибиотик-ассоциированной и инфекционной диарее, инфекции Clostridium difficile, болезни Крона и язвенном колите, синдроме раздраженного кишечника, некротизирующем энтероколите, профилактике сепсиса .
Однако ни один из пробитиков не может полностью воспроизвести состав нормофлоры, а значит, не способен восстановить нормальный баланс кишечной микробиоты . Кроме того, механизмы позитивного воздействия на организм хозяина у разных пробиотиков различаются, и «оптимальный» пробиотик, совмещающий их все, пока не найден. Другим препятствием для широкого применения пробиотиков в клинике является то, что за исключением постсоветского пространства и отдельных стран Восточной Европы они не зарегистрированы как лекарственные препараты, т. е. назначение их врачами, да еще и при тяжелых инфекциях, не представляется возможным. При этом даже в самых цивилизованных странах продукты питания (основной источник пробиотиков в США и Европе) имеют другие требования к стандартизации, чем лекарственные препараты. В заключение, как и в случае ТФМ, введение живых микроорганизмов в составе пробиотиков пациентам с нарушенным мукозальным барьером является небезопасным. Особенно, когда некоторые производители пробиотических препаратов утверждают, что эти микроорганизмы устойчивы ко всем известным антибиотикам и поэтому могут приниматься одновременно с противоинфекционной химиотерапией.

МАМР и их минимальные биологически активные фрагменты (МБАФ)

С учетом указанных выше недостатков ТФМ и пробиотиков возникает вопрос: нельзя ли заменить формирующие микробиоту живые микроорганизмы на их компоненты, по крайней мере в части поддержания иммунологического баланса в барьерных тканях? Это позволило бы на протяжении курса антимикробной химиотерапии и после него, вплоть до восстановления микробиоты, защитить организм хозяина от инвазии патогенных микроорганизмов.
Прежде чем ответить на этот вопрос, следует дать ответ на другой: что является иммуномодулирующим началом микробиоты? Возможно, это сами симбиотические микроорганизмы. Но тогда они должны постоянно проникать через слизистый барьер и контактировать с эпителием и даже проходить через эпителиальный пласт в lamina propria , чтобы стимулировать клетки врожденного иммунитета. Однако данный процесс совсем небезопасен для макроорганизма, т. к. комменсалы при отсутствии сдерживающих факторов способны вызывать инфицирование хозяина.
Альтернативным ответом на поставленный вопрос является предположение, что стимуляция МАЛТ происходит за счет постоянного разрушения микроорганизмов нормофлоры и высвобождения из них МАМР, которые диффундируют через слизистый слой, контактируют с эпителием и доставляются в lamina propria дендритными клетками и/или М-клетками.
Попробуем рассмотреть такую возможность на примере ПГ как одного из основных источников иммунорегуляторных фрагментов, поддерживающих «тонус» иммунитета в барьерных тканях. Во-первых, ПГ входит как основной компонент в состав и Грам(+), и Грам(-) бактерий, т. е. его суммарная массовая доля в микробиоте должна быть больше, чем других компонентов. Во-вторых, ПГ расщепляется до минорных единиц: мурамилдипептидов (МДП) и производных мезо-диаминопимелиновой кислоты (meso-DAP) лизоцимом, который постоянно присутствует на поверхности слизистых в высокой концентрации (1 мг/мл) . Иначе говоря, процесс частичной биодеградации ПГ должен происходить непрерывно где-то на границе между жидким и плотным субслоем слизистого слоя. И, в‑третьих, для компонентов ПГ помимо PRR из семейства Toll (TLR-2) существуют еще 2 специфических цитоплазматических рецептора из семейства NOD: NOD-1 и NOD-2 . При этом NOD-1 экспрессируется преимущественно на эпителиальных клетках и, соединяясь со своим лигандом meso-DAP, запускает двунаправленный сигнал (формирование слизистого слоя и активация иммунитета). NOD-2 преимущественно представлен на клетках врожденного иммунитета (фагоциты, дендритные клетки), и при его взаимодействии со своим лигандом МДП происходит прямая активация регуляторного и эффекторного потенциала этих клеток . Эти факты позволяют предположить, что фрагменты ПГ являются одним из основных (но, безусловно, не единственным) регуляторов, поддерживающих мукозальный иммунитет в сенсибилизированном состоянии и готовности к ответу на проникновение чужеродных агентов. В дополнение в норме фрагменты ПГ и антитела к ним обнаруживаются в системном кровотоке, что свидетельствует об их образовании в слизистом слое и способности проникать через эпителий.
Несколько десятков исследований, проведенных у гнотобионтов или получавших длительные курсы антибиотиков широкого спектра действия экспериментальных животных, подтверждают, что МАМР (ПГ, ЛПС, флагеллин, ДНК комменсалов) или их фрагменты при пероральном или ректальном введении способны имитировать влияние микробиоты на МАЛТ и системный иммунитет .
Воздействуя через sPRR, МАМР и их фрагменты стимулируют синтез основного компонента слизи - муцина и противомикробных пептидов эпителиальными клетками, способствуют развитию изолированных лимфатических фолликулов в lamina propria , восстанавливают Т-клеточный адаптивный иммунный ответ и синтез антител. На системном уровне фрагменты МАМР проникают в костный мозг и осуществляют прайминг нейтрофилов, а также повышение их бактерицидной активности . Активируя адаптивный иммунный ответ в кишечнике, МАМР
и их фрагменты усиливают защиту против вируса гриппа в легких, тем самым демонстрируя специфический для МАЛТ перенос иммунитета с одного этажа барьерных тканей на другой (хоминг) .
На уровне организма мурамилдипептид через свой рецептор NOD-2 защищает кишечник от воспаления . ЛПС и липотейхоевая кислота способны заменить комменсалов в защите экспериментальных животных от химически индуцированного колита . Флагеллин, ЛПС или ДНК комменсалов предотвращают постантибиотиковую колонизацию кишечника Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi или ванкомицин-резистентными энтерококками .
Таким образом, ответ на заданный в начале этого раздела вопрос является с высокой вероятностью положительным: МАМР или их фрагменты вполне могут имитировать иммуномодулирующую активность живых комменсалов. Хотя для полного понимания, какие паттерны и в какой дозе будут наиболее эффективны и безопасны, необходимы дополнительные направленные исследования.
Каково же практическое значение этого вывода? Это создание новых лекарственных препаратов для сопровождения антибиотикотерапии и преодоления постантибиотикового дисбиоза на базе МАМР и их фрагментов. При этом МАМР с точки зрения фармтехнологии являются не очень перспективным объектом. Большинство из них - это высокомолекулярные соединения очень сложной структуры. Процесс их выделения и стандартизации является достаточно дорогим. Следует учитывать еще и видовую принадлежность паттерна - многие РАМР, в отличие от МАРМ, пирогенны и токсичны. Кроме того, эти соединения в организме должны быть подвергнуты дополнительному процессингу для того, чтобы иметь возможность пройти через слизистый слой до эпителия и lamina propria.
Альтернативой является создание лекарственных препаратов на базе фрагментов МАМР, сохраняющих способность соединяться с sPRR и обладающих полностью или частично той же биологической активностью. Эти минимальные биологически активные фрагменты (МБАФ) должны не иметь видовой специфичности и обладать достаточно простой структурой, что позволяет получать их путем химического синтеза.
Один из таких МБАФ - глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) уже представлен на лекарственном рынке постсоветского пространства в виде лекарственного препарата Ликопид .
ГМДП - полусинтетическое производное мурамилдипептида (МДП), представляющего собой МБАФ ПГ. ГМДП является селективным лигандом (агонистом) NOD-2 рецептора, через сигнальные пути которого он активирует клетки врожденного иммунитета .
За более чем 20 лет использования в клинике ГМДП многократно исследовался при инфекционных процессах в комбинации с антибиотиками и другими противоинфекционными агентами. В этих исследованиях был продемонстрирован терапевтический выигрыш такой комбинации (снижение тяжести и продолжительности заболевания) на фоне нормализации показателей системного иммунитета. Однако пока не появились приведенные в этом обзоре результаты исследований, ГМДП не рассматривался как модулятор МАЛТ и возможный кандидат, имитирующий иммуномодулирующую активность микробиоты в барьерных тканях.

Заключение

Благодаря расшифровке механизмов барьерного иммунитета (МАЛТ) и открытию сигнальных рецепторов врожденного иммунитета (sPRR) удалось в деталях описать, как на местном уровне осуществляется основная противоинфекционная защита организма. Исследование микробиоты и ее взаимодействия с МАЛТ принципиально изменило представление о работе иммунной системы, особенно в норме, при целостных барьерах и отсутствии агрессии со стороны патогенных микроорганизмов. Оказалось, что иммунитет пограничных тканей должен находиться в состоянии постоянной «тлеющей» активации, и выход из этого состояния (как со знаком «минус», так и со знаком «плюс») сопровождается тяжелыми последствиями для организма. В первом случае - это иммунодефицитные состояния и неспособность остановить инвазию патогенов или прогрессию опухолей. Во втором - развитие местных и системных иммуновоспалительных заболеваний, включая язвенные колиты, диабет и аллергию. Наконец, в совокупности исследования МАЛТ и микробиоты позволили по-новому взглянуть на современную этиотропную антиинфекционную терапию, сформировать представление о непрямом антибиотик-опосредованном иммунодефиците и разработать новую идеологию использования в клинике этих важнейших лекарственных препаратов.

Литература

1. Новое в физиологии мукозального иммунитета. Ред. А. В. Караулов, В. А. Алешкин, С. С. Афанасьев, Ю. В. Несвижский. ПМГМУ им. И. М. Сеченова. М., 2015. 168 c. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G. B. The microbiome and regulation of mucosal immunity // Immunology. 2013. Vol. 142. Р. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Gut immunity: a NOD to the commensals // Current Biology. 2008. Vol. 19. P. 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Aging in germ-free mice: life tables and lesions observed at natural death // J. Gerontol. 1966. Vol. 21. P. 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. et al. Identification of multiple isolated lymphoid follicles on the antimesenteric wall of the mouse small intestine // J. Immunol. 2002. Vol. 168. P. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. Lymphoid tissue genesis induced by commensals through NOD1 regulates intestinal homeostasis // Nature. 2008. Vol. 456. P. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Homeostasis and inflammation in the intestine // Cell. 2010. Vol. 140. P. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Lymphoid microenvironments and innate lymphoid cells in the gut // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. P. 289–296.
9. Iwasaki A. Mucosal dendritic cells // Annu. Rev. Immunol. 2007. Vol. 25. P. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Intestinal macrophages: unique effector cells of the innate immune system // Immunol. Rev. 2005. Vol. 206. P. 149–159.
11. Меdzhitov R., Janeway C. Innate Immunity // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343 (5). P. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Function of RIG-I-like receptors in antiviral innate immunity // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282 (21). P. 15315–15318.
13. Girardin S. E., Travassos L. H., Herve M. et al. Peptidoglycan molecular requirements allowing detection by Nod1 and Nod2 // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278 (43). P. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. et al. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults // Cell. 1996. Vol. 86. P. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Three novel mammalian toll-like receptors: gene structure, expression, and evolution // Eur. Cytokine Netw. 2000. Vol. 11. P. 362–371.
16. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat. Immunol. 2001. Vol. 1 (2). P. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. Expression and distribution of Toll-like receptors 11–13 in the brain during murine neurocysticercosis // J. Neuroinflamm. 2008. Vol. 5. P. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. NF-kB family of transcription factors: central regulators of innate and adaptive immune functions // Clin. Microbiol. Rev. 2002. Vol. 15 (3). P. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. Role of adapter TRIF in the MyD88-independent Toll-like receptor signaling pathway // Science. 2003. Vol. 301. P. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors // Nat. Immunol. 2010. Vol. 11. P. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-like receptors in innate immunity // Inter. Immunol. 2005. Vol. 17 (1). P. 1–14.
22. Ковальчук Л. В. Современные проблемы клинической иммунологии в свете новых представлений о врожденном иммунитете // Лекции по педиатрии: иммунология. T. 9. М.: РГМУ, 2010. 320 с. .
23. Ахматова Н. К., Киселевский М. В. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный. М.: Практическая медицина, 2008. 256 с. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. Immune responses to broad-spectrum antibiotic treatment and fecal microbiota transplantation in mice // Frontiers Immunol. 2017. Vol. 8. P. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Are we really vastly outnumbered? revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans // Cell. 2016. Vol. 164 (3). P. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiotics, microbiota, and immune defense // Trends Immunol. 2012. Vol. 33 (9). P. 459–466.
27. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora // Science. 2005. Vol. 308. P. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Commensal host-bacterial relationships in the gut // Science. 2001. Vol. 292. P. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. The microbes of the intestine: an introduction to their metabolic and signaling capabilities // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2008. Vol. 37. P. 857–871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. IgA responses in the intestinal mucosa against pathogenic and non-pathogenic microorganisms // Microbes Infect. 2001. Vol. 3. P. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota // FEMS Microbiol. Rev. 2014. Vol. 38. P. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. The emerging role of the microbiota in the ICU // Crit. Care. 2018. Vol. 22. P. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Perturbations of mucosal homeostasis through interactions of intestinal microbes with myeloid cells // Immunobiol. 2015. Vol. 220 (2). P. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut // Appl. Environ. Microbiol. 1999. Vol. 65. P. 4799–4807.
35. Shanahan F. The host-microbe interface within the gut // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002. Vol. 16. P. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Innate immune recognition of the microbiota promotes hostmicrobial symbiosis // Nat. Immunol. 2013. Vol. 14 (7). P. 668–675.
37. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G. S. et al. Bacteria as vitamin suppliers to their host: a gut microbiota perspective // Curr. Opin. Biotechnol. 2013. Vol. 24 (2). P. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota // Nat. Immunol. 2013. Vol. 14. P. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease // Nature Rev. Immunol. 2013. Vol. 13. P. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine // Annu. Rev. Nutrition. 2002. Vol. 22. P. 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. et al. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine // Science. 2001. Vol. 291. P. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 15718–15723.
43. Hooper L. V. Do symbiotic bacteria subvert host immunity? // Nat. Rev. Microbiol. 2009. Vol. 7. P. 367–374.
44. Johansson M. E., Larsson J. M., Hansson GC. The two mucus layers of colon are organized by the MUC2 mucin, whereas the outer layer is a legislator of host-microbial interactions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108. Suppl. 1. P. 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. The gastrointestinal mucus system in health and disease // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 10 (6). P. 352–361.
46. Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Symbiotic bacteria direct expression of an intestinal bactericidal lectin // Science. 2006. Vol. 313. P. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. Host immune response to antibiotic perturbation of the microbiota // Nature. 2010. Vol. 3 (2). P. 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N.P., Guruge J. L., Gordon J. I. IgA response to symbiotic bacteria as a mediator of gut homeostasis // Cell Host Microbe. 2007. Vol. 2. P. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M. A., Slack E. et al. Reversible microbial colonization of germ-free mice reveals the dynamics of IgA immune responses // Science. 2010. Vol. 328. P. 1705–1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptive immune regulation in the gut: T cell-dependent and T cell-independent IgA synthesis // Annu. Rev. Immunol. 2010. Vol. 28. P. 243–273.
51. Macpherson A. J., Geuking M. B., McCoy K. D. Homeland security: IgA immunity at the frontiers of the body // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. P. 160–167.
52. Shroff K. E., Meslin K., Cebra J. J. Commensal enteric bacteria engender a self-limiting humoral mucosal immune response while permanently colonizing the gut // Infect. Immun. 1995. Vol. 63. P. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. Regulation of T cells by gut commensal microbiota // Curr. Opin. Rheumat. 2011. Vol. 23. P. 372–376.
54. Macpherson A. J., Gatto D., Sainsbury E. et al. A primitive T cell independent mechanism of intestinal mucosal IgA responses to commensal bacteria // Science. 2000. Vol. 288. P. 2222–2226.
55. Mazmanian S. K., Liu C. H., Tzianabos A. O., Kasper D. L. An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system // Cell. 2005. Vol. 122. P. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. Proinflammatory T helper type 17 cells are effective B-cell helpers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107. P. 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T., et al. ATP drives lamina propria TH17 cell differentiation // Nature. 2008. Vol. 455. P. 808–812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. et al. Specific microbiota direct the differentiation of IL-17-producing T-helper cells in the mucosa of the small intestine // Cell Host Microbe. 2008. Vol. 4. P. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. et al. NLRC4 driven production of IL 1β discriminates between pathogenic and commensal bacteria and promotes host intestinal defense // Nature Immunol. 2012.Vol. 13. P. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMPs and MIMPs: proposed classifications for inducers of innate immunity // Mol. Microbiol. 2006. Vol. 61. P. 1365–1371.
61. Jeon S. G., Kayama H., Ueda Y. et al. Probiotic Bifidobacterium breve induces IL-10-producing Tr1 cells in the colon // PLoS Pathog. 2012. Vol. 8. e1002714.
62. Lathrop S. K., Bloom S. M., Rao S. M. et al. Peripheral education of the immune system by colonic commensal microbiota // Nature. 2011. Vol. 478. P. 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease // Nature. 2008. Vol. 453. P. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D. W., Ditrio L. E. et al. Central nervous system demyelinating disease protection by the human commensal Bacteroides fragilis depends on polysaccharide A expression // J. Immunol. 2010. Vol. 185. P. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107. P. 12204–12209.
66. Козлов И. Г. Ренессанс иммуностимулирующей терапии // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2008. T. 5 (3). С. 4–13 .
67. Grayson M. L., Cosgrove S. E., Crowe S. et al. Kucers’ the use of antibiotics: a clinical review of antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral drugs // M. Lindsay Grayson . CRC Press. 2017. ISBN 9781315152110 (e-book).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. et al. Vancomycin-resistant enterococci exploit antibiotic-induced innate immune deficits // Nature. 2008. Vol. 455. P. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing // PLoS Biol. 2008. Vol. 6. e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota // ISME J. 2007. Vol. 1. P. 56–66.
71. Buffie C. G., Jarchum I., Equinda M. et al. Profound alterations of intestinal microbiota following a single dose of clindamycin results in sustained susceptibility to Clostridium difficile-induced colitis // Infect. Immun. 2012. Vol. 80 (1). P. 62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. et al. Influence of antibiotic exposure in the early postnatal period on the development of intestinal microbiota // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009. Vol. 56. P. 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. et al. Metagenomic analyses reveal antibiotic-induced temporal and spatial changes in intestinal microbiota with associated alterations in immune cell homeostasis // Mucosal Immunol. 2010. Vol. 3. P. 148–158.
74. Sekirov I., Tam N. M., Jogova M. et al. Antibiotic-induced perturbations of the intestinal microbiota alter host susceptibility to enteric infection // Infect. Immun. 2008. Vol. 76. P. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Effect of streptomycin on susceptibility of intestinal tract to experimental Salmonella infection // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1954. Vol. 86. Р. 132–137.
76. Hentges D. J., Freter R. In vivo and in vitro antagonism of intestinal bacteria against Shigella flexneri I. Correlation between various tests // J. Infect. Dis. 1962. Vol. 110. P. 30–37.
77. Lawley T. D., Clare S., Walker A. W. et al. Antibiotic treatment of Clostridium difficile carrier mice triggers a supershedder state, spore-mediated transmission, and severe disease in immunocompromised hosts // Infect. Immun. 2009. Vol. 77. Р. 3661–3669.
78. Rupnik M., Wilcox M. H., Gerding D. N. Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis // Nature Rev. Microbiol. 2009. Vol. 7. P. 526–536.
79. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view // Cell. 2012. Vol. 148. P. 1258–1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. The dormant blood microbiome in chronic, inflammatory diseases // FEMS Microbiol. Rev. 2015. Vol. 39. P. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. et al. Vancomycin-resistant Enterococcus domination of intestinal microbiota is enabled by antibiotic treatment in mice and precedes bloodstream invasion in humans // J. Clin. Invest. 2010. Vol. 120 (12). Р. 4332–4341.
82. Awad M. M., Johanesen P. A., Carter G. P. et al. Clostridium difficile virulence factors: insights into an anaerobic spore-forming pathogen // Gut Microbes. 2014. Vol. 5 (5). P. 579–593.
83. Hill D. A., Siracusa M..C, Abt M. C. et al. Commensal bacteria-derived signals regulate basophil hematopoiesis and allergic inflammation // Nat. Med. 2012. Vol. 18. P. 538–546.
84. Russell S. L., Gold M. J., Hartmann M. et al. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma // EMBO Rep. 2012. Vol. 13. P. 440–447.
85. Bashir M. E.H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. Toll-like receptor 4 signaling by intestinal microbes influences susceptibility to food allergy // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 6978–6987.
86. Spencer S. D., Di Marco F., Hooley J. et al. The orphan receptor CRF2–4 is an essential subunit of the interleukin 10 receptor // J. Exp. Med. 1998. Vol. 187. P. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. et al. Innate immunity and intestinal microbiota in the development of type 1 diabetes // Nature. 2008. Vol. 455. P. 1109–1113.
89. Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J. et al. Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells // Immunity. 2010. Vol. 32. P. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Disruption of the gut ecosystem by antibiotics // Yonsei Med. J. 2018. Vol. 59 (1). P. 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Fecal microbiota transplantation and emerging applications // Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9. P. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. et al. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9. P. 1044–1049.
93. Hickson M., D’Souza A.L., Muthu N. et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial // BMJ. 2007. Vol. 335. P. 80–84.
94. Schultz M. Clinical use of E. coli Nissle 1917 in inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis. 2008. Vol. 14. P. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. Probiotics and the gut microbiota in intestinal health and disease // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 7. P. 503–514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Changes in the mouse’s enteric microflora associated with enhanced susceptibility to Salmonella infection following streptomycin treatment // J. Infect. Dis. 1963. Vol. 113. P. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. Probiotic mixture VSL # 3 protects the epithelial barrier by maintaining tight junction protein expression and preventing apoptosis in a murine model of colitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009. Vol. 296. P. 1140–1149.
98. Johnston B. C., Ma S. S., Goldenberg J. Z. et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 157. P. 878–888.
99. Borchers A. T., Selmi C., Meyers F. J. et al. Probiotics and immunity // J. Gastroenterol. 2009. Vol. 44. Р. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluoma E. et al. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: prevention and management of infections by probiotics // J. Nutr. 2010 Vol. 140. P. 698–712.
101. Panigrahi P., Parida S., Nanda N. C. et al. A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India // Nature. 2017. Vol. 548. P. 407–412.
102. McFarland L. V. Use of probiotics to correct dysbiosis of normal microbiota following disease or disruptive events: a systematic review // BMJ Open. 2014. Vol. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S. J., Maher A. R. et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2012. Vol. 307. P. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Lysozymes in the animal kingdom // J. Biosci. 2010. Vol. 35 (1). P. 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. et al. Differential release and distribution of Nod1 and Nod2 immunostimulatory molecules among bacterial species and environments // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. P. 29054–29063.
106. Clarke T. B., Davis K. M., Lysenko E. S. et al. Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity // Nature Med. 2010. Vol. 16. Р. 228–231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. Nod2 sensing of lysozyme-digested peptidoglycan promotes macrophage recruitment and clearance of S. pneumoniae colonization in mice // J. Clin. Invest. 2011. Vol. 121 (9). P. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. et al. Muramylpeptide shedding modulates cell sensing of Shigella flexneri // Cell Microbiol. 2008. Vol. 10 (3). P. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. Nod2 is required for the regulation of commensal microbiota in the intestine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. P. 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract // Science. 2005. Vol. 307. P. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis // Cell. 2004. Vol. 118. P. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108. P. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. et al. Importance and regulation of the colonic mucus barrier in a mouse model of colitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010. Vol. 300.. Р. 327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P. J. et al. Muramyl dipeptide activation of nucleotide-binding oligomerization domain 2 protects mice from experimental colitis // J. Clin. Invest. 2008. Vol. 118. P. 545–559.
115. Hall J. A., Bouladoux N., Sun C. M. et al. Commensal DNA limits regulatory T cell conversion and is a natural adjuvant of intestinal immune responses // Immunity. 2008. Vol. 29. P. 637–649.

РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2008, том 2(11), № 1, с. 3-19

КЛЕТОЧНЫЕ ОСНОВЫ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

© 2008 г. А.А. Ярилин

Институт иммунологии ФМБА, Москва, Россия Поступил: 04.12.07 г. Принят: 18.12.07 г.

Рассмотрены структура и общие закономерности функционирования мукозального отдела иммунной системы. Представлены данные об отделах иммунной системы, ассоциированной со слизистыми оболочками (МАЛТ), особенностях эпителиальных и лимфоидных клеток, структуре лимфоидной ткани слизистых оболочек. Прослежены основные этапы развития иммунного ответа в слизистых оболочках, включающего транспортировку дендритными клетками антигена в лимфатические узлы, реализацию центрального звена иммунного ответа и последующую миграцию эффекторных клеток в слизистые, обусловленную экспрессией необходимых для этого молекул адгезии и рецепторов для хемокинов, продуцируемых в слизистых оболочках. Охарактеризованы особенности эффекторной фазы мукозального иммунитета - преобладание цитотоксического и ^2-зависимого гуморального иммунного ответа с преобладающим синтезом IgA-антител, секретируемых в просвет трактов. Рассмотрены особенности вторичного ответа в слизистых оболочках, обусловленного высоким содержанием клеток памяти, активируемых местными антигенпрезентирующими клетками. Изложено представление о слизистых оболочках как основном месте «ознакомления» организма с чужеродными антигенами, в котором делается выбор между развитием иммунного ответа или анергии к этим антигенам и формируется фонд клеток памяти к антигенам окружения.

Ключевые слова: мукозальный иммунитет, Пейеровы бляшки, М-клетки

ВВЕДЕНИЕ

Слизистые оболочки являются основной зоной контакта организма с антигенами окружения. Вопреки традиционным представлениям оказалось, что чужеродные субстанции попадают в организм не только вследствие нарушения барьеров, но и в результате активного транспорта, осуществляемого специализированными клетками слизистых оболочек. Это придает новый смысл давнему убеждению, что слизистые оболочки представляют собой отнюдь не пассивный барьер и что они в полной мере должны рассматриваться как активная часть иммунной системы. Учение об иммунитете слизистых оболочек еще находится в процессе формирования, но уже сейчас «мукозальная иммунология» требует пересмотра традиционных представлений о структуре и функционировании иммунной системы, основанных на изучении «классических» лимфоидных органов, таких, как лимфатические узлы и селезенка. Этот процесс «встраивания» знаний о мукозальном иммунитете в иммунологию ин-

следние годы, о чем свидетельствуют многочисленные обзоры , в том числе на русском языке .

1. СТРОЕНИЕ И КЛЕТОЧНЫЙ СОСТАВ МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

К мукозальному отделу иммунной системы относят иммунологически значимые структуры, которые включают эпителиальный слой слизистых оболочек и субэпителиальное пространство - собственную пластину (lamina propria), содержащие свободные лимфоциты и структурированную лимфоидную ткань нескольких разновидностей, а также лимфатические узлы, дренирующие эти тканевые сегменты. Перечисленные структуры образуют морфофункциональную единицу муко-зального отдела иммунной системы (рис. 1). Комплекс таких участков барьерных тканей, обязательно содержащих структурированные лимфоидные образования, объединяет понятие «лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми» - МАЛТ (MALT - от mucosa-associated lymphoid tissue). МАЛТ имеет представительство в кишечнике (GALT - gut-associated lymphoid tissue), носоглотке (NALT - nasopharynx-associated lymphoid

тенсивно и успешно осуществляется в по-

Адрес: 115478 Москва, Каширское шоссе, 24, к. 2, Институт иммунологии. E-mail: ayarilin [email protected]

Эпителий

Региональные лимфоузлы

Рис. 1. Структура локального сегмента иммунной системы слизистых оболочек

tissue), бронхах (BALT - bronchus-associated lymphoid tissue), а также в конъюнктиве, евстахиевых и фаллопиевых трубах, протоках экзокринных желез - слюнных, слезных и т.д. , но отсутствует в урогенитальном тракте. Отделы МАЛТ, рассеянные в слизистых оболочках, взаимосвязаны благодаря единому происхождению иммуноцитов и рециркуляции лимфоидных клеток, что позволяет говорить о единой системе мукозального иммунитета (CMIS - Common mucosal immune system ). Помимо мукозального, в барьерных тканях выделяют несколько других ком-партментов - внутрисосудистый, интерсти-циальный, внутрипросветный, которые мы не будем рассматривать в данном обзоре.

1.1. Лимфоидные структуры слизистых оболочек

Известно несколько разновидностей лимфоидных структур слизистых оболочек - пейеровы бляшки и их аналоги в толстой кишке, миндалины, изолированные фолликулы, криптобляшки (criptopatches), аппендикс. Основой строения всех этих образований служит лимфоидный фолликул, окруженный Т-зоной, развитой в большей или меньшей степени. Со стороны просвета эти структуры выстланы фолликулярным эпителием. Отличие фолликулярного эпителия от окружающего цилиндрического эпителия состоит в отсутствии щеточной каймы и бокаловидных клеток, вырабатывающих слизь . Эпителиальные клетки слизистых оболочек даже в покоящемся состоянии выделяют бактерицидные пептиды (дефензины, кателицитины) и цитокины (например, трансформирующий фактор роста в - TGFP). Кроме того, они экс-

прессируют TL-рецепторы (TLR2, TLR3, TLR4), распознающие молекулярные структуры (паттерны), связанные с патогенами - РАМР. На их поверхности присутствуют рецепторы для ряда воспалительных цитокинов (IL-1, TNFa, интерферонов), молекулы МНС, молекулы адгезии (CD58, CD44, ICAM-1). Это обеспечивает возможность вовлечения эпи-телиоцитов в воспаление и иммунные процессы под влиянием патогенов.

Наиболее специфичным компонентом фолликулярного эпителия являются М-клетки (от англ. microfold) . Микроскладки, давшие название этим клеткам, заменяют им микроворсинки. М-клетки лишены слоя слизи, покрывающего другие эпителиальные клетки слизистых оболочек. Маркером М-клеток является рецептор типа I лектина улитки европейской (Ulex europeus) - UEAR1. Эти клетки покрывают значительную часть поверхности лимфоидных структур МАЛТ (около 10% поверхности пейеровых бляшек). Они имеют форму колокола, вогнутая часть которого обращена в сторону лимфоидных фолликулов (рис. 2). К М-клеткам непосредственно примыкает купол (dome - собор) лимфоидных структур - пространство, в котором находятся Т- и В-лимфоциты - преимущественно клетки памяти . Несколько глубже наряду с этими клетками присутствуют макрофаги и CD1^+ дендритные клетки трех разновидностей - CD11p + CD8-, CD11p-CD8+ и CD11P-CD8- . Основная особенность М-клеток состоит в способности активно транспортировать из просвета трактов в лим-фоидные структуры антигенный материал, включая микробные тела. Механизм транспорта пока неясен, но он не имеет отношения к МНС-зависимому процессингу антигенов антигенпрезентирующими клетками (хотя М-клетки экспрессируют молекулы МНС II класса ).

Среди перечисленных выше разновидностей лимфоидных образований МАЛТ пейе-ровы бляшки являются наиболее развитыми, приближающимися по степени комплексности, а также по строению и клеточному составу к лимфатическим узлам. У мышей они локализуются в тонком кишечнике (у мыши - 8-12 бляшек). Их основу составляет 5 - 7 фолликулов, содержащих зародышевые центры, которые отсутствуют только у стерильных животных . Т-зона, окружающая фолликулы, занимает меньшее пространство; соотношение Т/В в пейеровых бляшках составляет 0,2. В Т-зонах преобладают CD4+ Т-лимфоциты (соотношение CD4+/CD8+ равно 5) . В местах соприкосновения фолликулов и Т-зон имеются участки, занятые клетками обоих типов. Бляшки толстой кишки у мышей имеют сходное строение, но мельче, чем пейеровы бляшки и содержатся в меньшем количестве. У человека, наоборот, пейеровы бляшки в большем количестве содержатся в толстой, чем в тонкой кишке. Оба типа бляшек у человека развиваются на 14 неделе эмбрионального развития (у мышей - постнатально); их размер и клеточность возрастают после рождения . Развитие пейеровых бляшек (как и лимфатических узлов) определяется миграцией особых клеток - LTIC (Lymphoid tissue inducer cells), которые имеют фенотип CD4+CD45+CD8-CD3-, экспрессируют мембранный лимфотоксин ЦТа1Р2 и рецептор для IL-7 . Взаимодействие ЬТа1Р2 с LTP-ре-цептором стромальных клеток индуцирует способность последних секретировать хемо-кины, привлекающие Т- и В-клетки (CCL19, CCL21, CXCL13), а также IL-7, обеспечивающий их выживание.

Изолированные фолликулы близки по своему строению фолликулам других органов - лимфатических узлов, селезенки и пейеровых бляшек. В тонкой кишке мыши содержится 150 - 300 изолированных фолликулов; их размер в 15 раз меньше, чем пейеро-вых бляшек. В одной структуре этого типа может содержаться 1 - 2 фолликула. Т-зоны в них развиты слабо. Как и в фолликулах пейеровых бляшек в них всегда содержатся зародышевые центры (в отличие от фолликулов лимфатических узлов, в которых зародышевые центры появляются при условии вовлечения узла в иммунный ответ). В составе изолированных фолликулов преобладают В-клетки (70%), на долю Т-клеток приходится 10-13% (с отношением CD4+/CD8+, равным 3). Более 10% клеток составляют лимфоидные предше-

ственники (c-kit+IL-7R+), около 10% - CD11c+ дендритные клетки . Изолированные фолликулы отсутствуют у новорожденных и индуцируются в постнатальном периоде при участии микрофлоры .

Криптобляшки (criptopatches) - скопления лимфоидных клеток в lamina propria между криптами, описанные у мышей в 1996 г. ; у человека они не обнаружены. В тонком кишечнике их содержание выше (около 1500), чем в толстом. В каждой криптобляшке содержится до 1000 клеток. На периферии бляшки находятся дендритные клетки (20 - 30% от общего числа клеток), в центре - лимфоциты. Среди них лишь 2% приходится на зрелые Т- и В-клетки. Остальные лимфоидные клетки имеют фенотип юных клеток Т-ряда CD3-TCR-CD44 + c-kit+IL-7R+ . Предполагалось, что это - предшественники Т-лимфоци-тов, которые дифференцируются

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст . Статьи высылаются в формате НОВИЦКИЙ В.В., УРАЗОВА О.И., ЧУРИНА Е.Г. - 2013 г.

ЦИТОКИНОВАЯ РЕГУЛЯЦИЯ НА УРОВНЕ МУКОЗОАССОЦИИРОВАННОЙ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ САЛИВАРНОЙ ЗОНЫ В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ

АЛЬТМАН Д.Ш., АЛЬТМАН Э.Д., ДАВЫДОВА Е.В., ЗУРОЧКА А.В., ТЕПЛОВА С.Н. - 2011 г.

Поверхность слизистых оболочек является первоначальными входными воротами для большинства инфекционных агентов, среди которых важнейшее значение имеют респираторные и кишечные вирусы. Для борьбы с этими инфекциями иммунная система использует как неспецифические, так и специфические механизмы.

Кроме индукции системного иммунитета , индукция местного иммунитета играет важную роль в защите от патогенных вирусов, которые инфицируют или находятся на поверхности слизистых. Основную роль в предупреждении заболевания или в выздоровлении играют секреторные IgA. Специфическая профилактика вирусных инфекций, при которых важное значение имеет иммунитет слизистых, должна учитывать, что нейтрализующие IgA, присутствующие на слизистых, могут происходить из сыворотки крови путем транссудации или секретироваться клетками подслизистой ткани. Преимущественная стратегия должна основываться на индукции секреторных IgA на слизистой в местах репликации вируса.

Менее эффективно стимулировать образование сывороточных IgA в высоком титре с последующей транссудацией по градиенту в легких > чем в носоглотке > чем в кишечнике. Циркулирующие ВНА при высокой концентрации могут обеспечивать защиту нижнего отдела респираторного тракта, тогда как защита верхнего отдела респираторного тракта и нижнего отдела кишечника является, главным образом, функцией нейтрализующих секреторных IgA.

Секреторный IgA кишечника играет решающую роль в защите от полиомиелита. Парентеральная вакцинация только инактивированной вакциной оказывает несущественный эффект на выработку IgA в слизистых оболочках. Однако сильный IgA-ответ развивается у людей, предварительно иммунизированных орально - живой, а затем инактивированной вакцинами.

Иммунная система слизистых основана на лимфоидной ткани, связанной со слизистыми оболочками (MALT), включающей лимфоидные ткани кишечника (GALT), бронхов (BALT) и носоглотки (NALT), а также молочной, слюнных, слезных желез и мочеполовых органов. Лучше всего изучена система GALT, которая представлена организованными лимфоидными образованиями, включающими пейеровы бляшки, аппендикс, мезентериальные лимфоузлы и солитарные лимфоузлы. Пейеровы бляшки содержат зародышевые центры, представленные преимущественно В-клетками, продуцирующими IgA, и зоны, содержащие преимущественно Т-клетки. Другие системы MALT организованы подобным образом.

Вакцины против вирусов , инфицирующих слизистые оболочки и вызывающие местный иммунитет, имеют важное значение. Большинство вакцин вызывают не местный, а системный иммунитет при парентеральном введении. Однако некоторые адъювантные вакцины индуцируют локальный иммунитет после местного и системного применения.

В предотвращении инфицирования организма некоторыми вирусами, и особенно вирусами гриппа, важную роль играет индукция местного иммунитета и, прежде всего, синтез IgA-антител. Вместе с тем большинство вирусных вакцин - инактивированные и вводятся парентерально. Эти вакцины способны индуцировать системный иммунитет, однако почти или совсем не вызывают местный иммунитет в слизистой оболочке.

Специфическая профилактика желудочно-кишечных и респираторных инфекций требует знания механизмов местного иммунитета, обеспечивающих защиту слизистых оболочек от инфекционных агентов.

В начале прошлого века была сформулирована теория местного иммунитета , давшая первый импульс к использованию перорального способа иммунизации против брюшного тифа. В последующем были накоплены данные, свидетельствующие о важной роли факторов местной защиты при ряде вирусных инфекций, однако истинная природа этих процессов оставалась невыясненной. Возобновление интереса к указанной проблеме произошло в связи с открытием иммуноглобулина А и доказательством его секреции плазматическими клетками слизистой оболочки.

Эти фундаментальные исследования явились началом новой эры в развитии прикладной иммунологии и получили блестящее подтверждение и дальнейшее развитие. В частности, было установлено, что IgA - наиболее важный иммуноглобулин внешних секретов, главная биологическая функция которого состоит в защите слизистых оболочек от инфекционных агентов. Дальнейшие исследования подтвердили ведущую роль IgA в функционировании системы секреторного иммунитета.

Наиболее вероятный механизм нейтрализации вируса IgA заключается в предотвращении связи вируса с клетками-мишенями слизистой, хотя возможны другие механизмы нейтрализации вируса антителами. Этот процесс в значительной степени зависит от эпитопной специфичности, изотипности и концентрации антител и вируса, а также от типа клеток-мишеней. Существует альтернатива подобно другим антителам, IgA могут не препятствовать присоединению вируса к клеточным рецепторам, но могут подавлять проникновение его в клетку или репликацию, как это было установлено с вирусом гриппа. Механизм, который был недавно установлен, включает внутриклеточную нейтрализацию вируса в процессе прохождения промежуточного секреторного компонента IgA через эпителиальные клетки.

Это может быть результатом взаимодействия трансклеточных везикул , содержащих IgA, с везикулами, в которых размножается вирус. Если этот механизм внутриклеточной нейтрализации имеет место in vivo, то это означает, что IgA может способствовать не только защите от вирусной инфекции слизистых, но и прекращению ее.

Масштабы вакцинопрофилактики , учитывающей механизмы местного иммунитета достаточно велики. Это обусловлено тем, что инфекционные болезни пищеварительного и респираторного трактов новорожденных животных стали одной из главных проблем современной медицины и ветеринарии, решению которой придается большое значение.

Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«ПЕРВЫЙ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.П. ПАВЛОВА»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
КАФЕДРА ИММУНОЛОГИИ
2 ЦИКЛ - КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
ЗАНЯТИЕ № 9
ИММУНИТЕТ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

фронтальный опрос -вопросы

1.
Что такое ?
2.
Каковы особенности строения и функционирования барьерных тканей
организма?
3.
Что такое MALT, GALT, BALT, NALT ?
4.
Какие клетки участвующих в реализации механизмов мукозального
иммунитета?
5.
Что такое микробиота?
6.
Какие Вам известны типы взаимоотношений между макроорганизмом и
микроорганизмами?
7.
Каковы, на Ваш взгляд, особенности функционирования мукозальной
иммунной системы по сравнению с центральными механизмами защиты?
8.
Каков биологический смысл феномена хоминга?
9.
Какие пути вакцинации вам известны?
10.
Каков способ образования и какова роль секреторного иммуноглобулина
класса А в защите слизистых оболочек?

Рассматриваемые вопросы:

Основные компартменты иммунной системы.
Циркуляция лимфоцитов: рецепторы хомминга и аддресины, пути
вакцинации.
Особенности функционирования иммунной системы слизистых
оболочек.
Микробиота и иммунитет.
Нормальная микрофлора и механизмы создания иммунологической
толерантности.
Акцептивный иммунитет и защита от патогенов.

Компартменты иммунной системы

Иммунная система расположена
повсеместно в организме и решает
основную задачу – поддержание
антигенного постоянства
макроорганизма на протяжении
всей его жизни.
В составе иммунной системы
выделяют ряд различных
анатомических компартментов,
каждый из которых специально
адаптирован для осуществления
иммунного ответа на конкретные
антигены, наиболее часто
встречающиеся в данном
компартменте.
Общими компартметами, в которых
развивается иммунный ответ на
проникающие в ткани организма
или в кровь антигены, является
система лимфатических узлов и
селезенка.
Другим не менее важными
компартментом является иммунная
система, ассоциированная со
слизистыми оболочками (MALT), в
которой развивается иммунный
ответ на большое число антигенов,
преимущественно проникающих в
организма через эти барьерные
ткани.

Компартменты иммунной системы

Третьим – не менее важным
компартментом - является
иммунная система, асоциированная
с кожей (SALT, skin associated
lymphoid tissue), отвечающая на
антигены, проникающие через эту
барьерную ткань.
Четвертым компартменом
иммунной системы являются
полости тела –перитонеальная и
плевральная.
Механизмы иммунной защиты во
всех перечисленных компартментах
имеют как общие закономерности,
так и отличительные особенности.
В каждом компартменте
развиваются иммунные ответы,
которые осуществляются
лимфоцитами, рециркулирующими
именно в эти компартменты с
помощью механизма
взаимодействия молекул хоминга на
лимфоцитах и аддресинов
конкретной ткани.

Компартменты иммунной системы и феномен хоминга лимфоцитов

Градиент хемокинов и экспрессия
хемокиновых рецепторов –важный
механизм передвижения клеток в
различные компартменты иммунной
системы.
Отмена экспрессии рецепторов
хемокинов –важный этап в создании
резидентных популяций клеток.
Феномен хомминга: лимфоциты
всегда возвращаются в те
компартменты, где они были
активированы антигеном, с помощью
экспрессии рецепторов хоминга,
которые связываются с лигандами,
называемыми аддресинами.
Аддресины являются
специфическими молекулами для
каждого компартмента.
Экспрессия на поверхности
лимфоцитов молекул хоминга специфических адгезивных
молекул, позволяет им
рециркулировать предпочтительно
обратно в ткани, в которых они
были впервые активированы:
молекулы CCR7, L-селектин,
CXCR+, CCR-5, α4β7/CCR9
обеспечивают хоминг в кишку;
взаимодействие молекул
CLA/CCR4(где CLA - кожный
лимфоцитарный антиген) –
обеспечивает хоминг в кожу.

Миграция Т-клеток памяти в кожу, легкие и кишечник: Т-клетки памяти сохраняют экспрессию молекул хоминга, соответствующих месту, где они во

Миграция Т-клеток памяти в кожу, легкие и кишечник:
Т-клетки памяти сохраняют экспрессию молекул хоминга,
соответствующих месту, где они возникли
ВЭВ – венулы с
высоким эндотелием
ЛУ
Афферентная
лимфа
Посткапиллярные венулы
кожа
легкие
Эфферентная
лимфа
ЖКТ

Пути вакцинации с учетом феномена хоминга лимфоцитов

Пример концепции компартментализации иммунной системы

Иммунная система слизистых оболочек

10. Иммунная система слизистых

Основана на лимфоидной ткани, связанной
со слизистыми оболочками (MALT),
включающей лимфоидные ткани кишечника
(GALT), бронхов (BALT) и носоглотки
(NALT), а также молочной, слюнных,
слезных желез и мочеполовых органов.
Лучше всего изучена система GALT, которая
представлена организованными
лимфоидными образованиями,
включающими Пейеровы бляшки,
аппендикс, мезентериальные лимфоузлы и
солитарные лимфоузлы.
Пейеровы бляшки содержат зародышевые
центры, представленные преимущественно
В-клетками, превращающимися в
плазматические клетки, продуцирующие
IgA, и зоны, содержащие преимущественно
Т-клетки.
В отличие от других компартментов
слизистые оболочки являются
излюбленным местом входа
инфекционных агентов в организм.
Это связано с их морфологическими
особенностями:
слизитые оболочки являются
тонкими и проницаемыми барьерами,
поскольку они осуществляют такие
физиологические функции, как:
газообмен (легкие),
абсорбция пищи (кишка),
сенсорные функции (глаза, нос, рот,
глотка),
репродуктивные функции (половая
система).

11. Особенности слизистых оболочек

Слизистая оболочка желудочно
-кишечного тракта (ЖКТ)
постоянно подвергается
воздействию антигенов пищи.
Перед иммунной системой,
ассоциированной с ЖКТ, стоят
сложные задачи:
не развивать иммунные ответы
на пищевые антигены,
распознавать и элиминировать
патогенные бактерии,
проникающие в ЖКТ.
Все слизистые оболочки имеют
симбиотические отношения с
бактериями- комменсалами.
Задача иммунной системы,
ассоциированной со
слизистыми: не развивать
иммунный ответ на бактерии,
которые приносят пользу
макроорганизму, несмотря на то,
что эти бактерии являются
носителями генетически
чужеродной информации.

12. И.И.Мечников

«Обильная и разнообразная
микрофлора кишечника такой
же орган, как печень и сердце.
Она требует тщательной и
подробной разработки, так
как в ней могут существовать
полезные, вредные и
безразличные бактерии»
И.И Мечников
1907 год
В 1907 г. И.И. Мечников писал
о том, что многочисленные
ассоциации микробов,
населяющих кишечник
человека, в значительной
мере определяют его
духовное и физическое
здоровье. И. И. Мечников
доказал, что кожа и слизистые
человека покрыты в виде
перчатки биопленкой,
состоящей из сотен видов

13. Иммунная система, ассоциированная со слизистой ЖКТ

Иммунная система, ассоциированная со слизистой
желудочно-кишечного тракта, называется
GALT –gut-associated lymphoid tissue:
Окологлоточное кольцо.
Пейеровы бляшки в тонкой кишке.
Аппендикс.
Единичные фолликулы в толстой кишке.

14. ЖКТ: Пейеровы бляшки

15. Специализированные М – клетки (Microfold cells)

М-клетки формируют «поверхностный
слой иммунной системы»,
ассоциированной со слизистой в
пределах Пейеровой бляшки.
М-клетки способны к
эндоцитозу и фагоцитозу
антигенов из просвета
кишки.
М-клетки расположены в
эпителиальной выстилке кишечника.
Число М-клеток намного меньше, чем
энтероцитов.
М-клетки не способны к синтезу слизи,
имеют тонкий поверхностный
гликокаликс, это позволяет им прямо
контактировать с антигенами в
просвете кишки.
После
эндоцитоза/фагоцитоза
антигенный материал в
специальных везикулах
транспортируется к
базальной поверхности М
– клетки.
Этот процесс называется
ТРАНСЦИТОЗ.

16. Специализированные М – клетки (Microfold cells)

Трансцитоз антигена в везикулах
к базальной поверхности Мклетки заканчивается
экзоцитозом антигенного
материала из М-клетки в
подслизистом слое.
В пределах Пейеровой бляшки у
базальной поверхности всех Мклеток присутствуют
лимфоциты и
антигенпрезентирующие клетки
(АПК).
Антигенпрезентирующие
дендритные клетки
эндоцитируют антиген,
освобождаемый из М-клеток.
Дендритные клетки
осуществляют процессинг
антигена, захваченного из
просвета кишки М-клетками,
после этого презентируют
антигенные фрагменты в
молекулах MHC лимфоцитам.

17.

М-клетки расположены
между энтероцитами,
находятся в контакте с
субэпителиальными
лимфоцитами и ДК
Мклетки
лимфо
циты
дендритные
клетки
М-клетки захватывают
антигены
из просвета ЖКТ
с помощью
эндоцитоза
М-клетки осуществляет
трансцитоз антигена,
антиген
захватывается
дендритной клеткой

18. В MALT присутствуют лимфоциты разных типов

Кроме лимфоцитов, сфокусированных в Пейеровых
бляшках, небольшое число лимфоцитов и
плазматических клеток могут мигрировать через lamina
propria стенки кишки.
История жизни этих клеток:
В качестве наивных лимфоцитов они из центральных
органов – костного мозга и тимуса - мигрируют в
индуктивные органы и ткани.

19.

имфоциты с током лимфы
через
лимфатические узлы
возвращаются в кровь
Наивные лимфоциты
входят в слизистые
из периферической
крови
Антигены патогенных микроорганизмов
переносятся в MALT
Эффекторные лимфоциты заселяют MALT
ЖКТ, урогенитального тракта, бронхолегочной
системы, аденоидов, тонзилл

20.

IgA
транспортируется в
просвет кишки
через эпителий
Секреторный IgA
связывается
со слоем слизи,
покрывающей
эпителий ЖКТ
Секреторный IgA
нейтрализует
патогены и их
токсины
бактериальный
токсин
Секреторный иммуноглобулин А – роль в защите слизистых оболочек

21.

В толстой кишке
существует
большое число
колоний
комменсалов
Просвет кишки
Антибиотики
убивают
большинство
комменсалов
Начинают
размножаться
патогены,
и их токсины
повреждают слизистую
кишки
Нейтрофилы и
эритроциты
входят в просвет кишки
между поврежденными
эпителиальными клетками

22. Микробиота нормофлора

Микробиота – эволюционно
сложившееся сообщество
разнообразных
микроорганизмов, населяющих
открытые полости организма
человека, определяющее –
биохимическое, метаболическое
и иммунологическое равновесие
макроорганизма
(T. Rosebury «Microorganisms
Indigenous to Man», N.Y.,1962).

23. Роль микробиоты в развитии иммунной системы и кишечного эпителия у детей

Бактерии участвуют в развитии и
поверхностной дифференцировке
эпителия, в развитии капиллярной
сети ворсинок.
Продукты нормальной микробиоты
влияют на созревание иммунной
системы ребенка, формирование
полноценной GALT.
От продуктов нормальной
микрофлоры зависит:
размер Пейеровых бляшек и
мезентериальных лимфоузлов.
Развитие в них зародышевых
центров.
Интенсивность синтеза
иммуноглобулинов.

24. Микробиота ЖКТ: количественные характеристики

жкт
Желудочно-кишечный
тракт (ЖКТ) человека
заселен огромным
количеством
микроорганизмов около 500 различных
видов общей массой
1,5-3,0 кг, которые по
численности
приближаются к
количеству клеток
человеческого организма.
Ротовая полость
В ротовой полости количество
микроорганизмов невелико и
составляет от 0 до 10 в 3
степени КОЕ на миллилитр
содержимого,
Толстая кишка
В толстой кишке не
наблюдается ни
быстрого движения
пищевых масс, ни
быстрое движение пищевых
масс и выделение желчи и сока выделения сока желчи и
поджелудочной железы
поджелудочной железы,
ограничивают размножение
поэтому в этом отделе
бактерий в верхних отделах
желудочно-кишечного тракта.
желудочно-кишечного
тракта количество
В нижних отделах
желудочно-кишечного
бактерий достигает 10 в
тракта число
13 степени КОЕ на
микроорганизмов
значительно больше.
милилитр.

25. Распределение видов микроорганизмов в разных отделах желудочно-кишечного тракта

В верхнем и среднем отделах
тонкой кишки популяция
микроорганизмов сравнительно
небольшая и включает
преимущественно:
грамположительные аэробные
бактерии,
небольшое число анаэробных
бактерий,
дрожжевые и др. виды
В толстой кишке обитает
основная масса анаэробных
микроорганизмов.
"Главную популяцию" (около
70 %) составляют анаэробные
бактерии - бифидобактерии и
бактероиды.
В качестве "сопутствующих"
выступают лактобациллы,
кишечная палочка,
энтерококки.

26. Симбиозы

27. Симбиоз

Большая часть микрофлоры
(микробиоценоза) представляют
микроорганизмы, которые
сосуществуют с человеком на основе
симбиоза (взаимной выгоды):
Такие микроорганизмы получают от
человека пользу (в виде постоянной
температуры и влажности,
питательных веществ, защиты от
ультрафиолета и так далее).
В то же время эти бактерии сами
приносят пользу, синтезируя витамины,
расщепляя белки, соперничая с
болезнетворными микроорганизмами и
выживая их со своей территории.
Все микроорганизмы участвуют
во внутрипросветном
пищеварении, в частности,
переваривание пищевых волокон
(целлюлозы), ферментативном
расщеплении белков, углеводов,
жиров и в процессе обмена
веществ.
Основной представитель
анаэробной кишечной
микрофлоры - бифидобактерии вырабатывают аминокислоты,
белки, витамины В1, В2, В6,
В12, викасол, никотиновую и
фолиевую кислоты.

28. Функции микроорганизмов в разных отделах желудочно-кишечного тракта

Один из видов кишечной
палочки:
вырабатывает несколько витаминов
(тиамин, рибофлавин,
пиридоксин, витамины В12, К,
никотиновую, фолиевую,
пантотеновую кислоты).
участвует в обмене холестерина,
билирубина, холина, желчных и
жирных кислот.
влияет на всасывание железа и
кальция.

29. Микроорганизмы в желудочно-кишечном тракте

Микроорганизмы в желудочнокишечном тракте
Продуктами
жизнедеятельности
молочнокислых бактерий
(бифидобактерии,
лактобацилл) и бактероидов
являются молочная, уксусная,
янтарная, муравьиная
кислоты. Это обеспечивает
поддержание показателя
внутрикишечного рН 4,0-3,8,
благодаря этому тормозится
размножение болезнетворных
и гнилостных бактерий.
Представители нормальной
кишечной микрофлоры
вырабатывают вещества с
антибактериальной
активностью:
бактериокины
короткоцепочечные
жирные кислоты
лактоферрин
лизоцим.

30. Микробиота и иммунитет

Нормальная микробиота представляет собой большое число
чужеродных молекул (антигенов и паттернов), которые
способна распознавать иммунная система.
Почему же иммунная система не осуществляет защитные
функции в отношении микробиоты и не элиминирует ее?
За 200 миллионов лет совместной коэволюции
макроорганизма и микроорганизмов была выработана
особая форма иммунного ответа, называемая пероральной
толерантностью или акцептивным иммунитетом.

31. Избыточный бактериальный рост в кишечнике -причины

При различных состояниях,
сопровождающихся
нарушением переваривания и
всасывания пищи (врожденный
дефицит ферментов,
панкреатит, глютеновая
энтеропатия, энтериты),
невсосавшиеся питательные
вещества служат питательной
средой для избыточного
размножения бактерий.

32. Избыточный бактериальный рост в кишечнике -причины

Применение антибиотиков,
кортикостероидов, цитостатиков,
особенно у ослабленных и пожилых
пациентов, сопровождается
изменениями взаимоотношений
микрофлоры кишечника и всего
организма.
Псевдомембранозный колит
обусловлен избыточным размножением
одной из облигатно-анаэробных
грамположительных спорообразующих
бактерий, обладающей природной
устойчивостью к большинству широко
применяемых антибиотиков.
Избыточное размножение бактерий
в тонкой кишке является
дополнительным источником
воспаления слизистой оболочки,
снижающим вырабатывание
ферментов (в наибольшей степени лактазы) и усугубляющим
нарушение переваривания пищи и
ее всасывания.
Эти изменения обусловливают
развитие таких симптомов, как
коликоообразные боли в
околопупочной области, метеоризм
и диарея, потеря массы тела.

33. УПФ - условно-патогенная флора

Наряду с полезными
бактериями у человека есть
«сожители», которые в
небольших количествах не
приносят существенного
вреда, но при определенных
условиях становятся
болезнетворными.
Такую часть микробов
называют условно-патогенной
микрофлорой.
К условно-патогенным
микроорганизмам желудочнокишечного тракта относится
практически все семейство
Enterobacteriaceae.
К ним относятся клебсиелла
пневмония, энтеробактеры
(аэрогенес и клоацеа),
цитробактер фреунди, протеи.
Предельно допустимой нормой
для семейства энтеробактерий в
ЖКТ является показатель в 1000
микробных единиц.

34. Микроорганизмы ЖКТ

35. Человек- «термостат с питательной средой для микроорганизмов» ???

Генофонд микрофлоры в
организме человека
включает более 600 тысяч
генов, то в 24 раза
превышает генофонд
самого человека,
насчитывающего 25 000
функционирующих генов.

36. Все микроорганизмы в ЖКТ- «ЧУЖОЕ» или «СВОЕ»?

Все микроорганизмы в ЖКТ«ЧУЖОЕ» или «СВОЕ»?
На всех слизистых
оболочках живут бактерии
– комменсалы.
Иммунная система,
ассоциированная со
слизистыми оболочками
(MALT), постоянно
решает вопрос: к каким
микроорганизмам нужно
поддерживать
толерантность, на какие
микроорганизмы следует
развивать иммунный ответ.
Мукозальная иммунная
система должна постоянно
балансировать –соблюдать
равновесие и решать
развивать или не развивать
иммунный ответ - в
зависимости от того:
является ли антиген
патогенным или не является;
достигли ли представители
УПФ пороговой численности
или еще пока не достигли.

37. Иммунная система слизистых оболочек решает сложнейшие задачи

Каким образом иммунная система
слизистых оболочек может развивать
прямо противоположные иммунные
ответы в одно и то же время:
Игнорировать ежедневно
поступающие в ЖКТ и
контактирующие с наружным
слоем эпителия антигены
(неопасные).
Необходимость своевременного
развития сильного
воспалительного ответа против
потенциально опасных
микроорганизмов.
Необходимость процессов
тонкой регуляции воспаления с
целью недопущения
повреждения тканей ЖКТ.
Необходимость поддержания
тканевого гомеостаза для
успешного осуществления
физиологических механизмов
в слизистых.

38. Акцептивный иммунитет и иммунитет слизистых к патогенам

Акцептивный иммунитет: форма иммунитета, обеспечивающая
симбиозные взаимоотношения микроорганизмов и организма-хозяина.
Толерантность к симбиотическому виду «чужого»:

Не элиминация, а сосуществование с чужеродными микроорганизмами
- комменсалами.
Иммунитет слизистых оболочек:
Распознавание патогенов и элиминация их.
Развитие воспаления.
Иммунорегуляция с целью исключения разрушения собственных
тканей.
Поддержание гомеостаза слизистых оболочек.

39. Сложные задачи, решаемые в MALT

Патогены
Комменсалы
Регулярно проникающие
в ЖКТ пищевые
антигены
Редкое попадание в ЖКТ
Постоянное попадание в
ЖКТ и пребывание в
организме
Регулярное попадание в
ЖКТ
Механизмы врожденного
и адаптивного
иммунитета
Механизмы врожденного
и адаптивного
иммунитета
Иммунологическая
толерантность
ВОСПАЛЕНИЕ
ИММУННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
ОТСУТСТВИЕ
ИММУННОГО ОТВЕТА

40. Задачи акцептивного иммунитета:

Изоляция бактерий и создание
специализированных условий для их
обитания, формирование органов и
систем (клетки, органы, ткани).
Создание и постоянное поддержание
иммунологической толерантности к
антигенам нормальной микробиоты.
Учет и контроль проживающих
микроорганизмов.

бактерий своему потомству.

41. Акцептивный иммунитет: врожденный и адаптивный

При встрече с любым
микроорганизмом будет
происходить активация фагоцитов,
фагоцитоз, активация, реализация
провоспалительного потенциала,
развитие воспаления.
Каким образом осуществляются
симбионтные взаимоотношения на
уровне врожденного иммунитета?
Рецепторы
Лиганды
TLR-2
Пептидогликаны Грам+
бактерий
TLR-3
Вирусная двухспиральная
ДНК
TLR-4
ЛПС
TLR-5
Флагеллин жгутиковых
бактерий
TLR-9
Бактериальная
неметилированная ДНК
NOD
Мурамилдипептиды

42. Взаимодействие MAMPs (молекул симбиотических бактерий) – PRR (патогенраспознающих рецепторов) в слизистых

Основные MAMPs:
ЛПС симбионтных бактерий
пептидогликаны
симбионтных бактерий
Для функционирования
мукозного барьера наиболее
важны PRR:
TLR
NOD - подобные рецепторы.
Активация TLR и NOD- подобных
рецепторов вызывает продукцию:
слизи (синтез муцина) – среда
обитания
АБП (дефенсинов –
антибиотических пептидов),
sIgA
противовоспалительных
цитокинов

43. Парадоксальная роль антибиотических пептидов (АПБ) в акцептивном иммунитете – промикробные свойства

АПБ оказывают:
Короткодистантный
антибактериальный эффект,
биохимический барьер в пределах
узкой зоны вдоль эпителия;
предохраняют эпителий и
препятствуют транслокации
бактерий; не работают в биопленках.
Играют важную роль в регуляции
состава микробиоты (Schroeder et al.,
2011).
Выполняют промикробные функции:
ростстимулирующая активность в
низких дозах (хемоаттрактантный
эффект).
Продукция слизи и
антибактериальных
пептидов клетками
эпителия находится под
контролем врожденного
и адаптивного
иммунитета:
ИЛ-9, ИЛ-13 –
продукция слизи;
ИЛ-17, ИЛ-22 –
продукция АБП.

44. Продукция слизи бокаловидными клетками и формирование биопленки (Johansson et al., 2011)

Зеленый цвет – гельобразующие муцины бокаловидных
клеток; красный цвет - бактерии
В тонкой кишке один прерывистый
слой; секретируется в криптах и
движется вверх между ворсинками;
ворсинки не всегда покрыты; важны
АБП – биохимический барьер
Два слоя слизи в толстой кишке: внутренний плотный
слоистый, плотно прилежит к эпителию – без бактерий;
наружный рыхлый (с бактериями), образуется в результате
протеолиза. Наиболее выражена биопленка в слепой кишке
(аппендиксе), снижается по направлению к ректум.

45. Сигналы от патогенов или от комменсалов определяют разные типы реагирования мукозального иммунитета

Сигналы от нормальной
микрофлоры:
MAMPS вызывают синтез
противовоспалительных
цитокинов (TGFβ).
Нормальная микробиота – нет
повреждения.
Нормальная микробиота –
иммунологическая
толерантность.
Патогенные микроорганизмы, их
токсины –вызывают
повреждение эпителия
слизистых.
PAMPS+DAMPS вызывают
синтез провоспалительных
цитокинов и хемокинов.
Иммунный ответ.
Элиминация патогенов.
Формирование клеток памяти.

46. Нормальная микрофлора вызывает образование толерогенных дендритных клеток и макрофагов (Honda, Takeda, 2009)

Макрофаги CD11bhigh экспрессируют
противовоспалительные цитокины- IL-10, TGF-β
В lamina propria содержится много ДК CD103+.
Они экспрессируют фермент retinal dehydrogenase.
Способны запасать и продуцировать большие
количества ретиноевой кислоты, метаболита
витамина А
Для индукции толерогенных дендритных клеток в
тонкой кишке важны:
- частицы MUC2, взаимодействующие с PRR и Fcрецепторами (Shan et al., 2013)
- молекулы внутриклеточного сигналинга TRAF6
(Han et al., 2013)

47. РОЛЬ трансформирующего ростового фактора (TGF β)– доминирующего цитокина в слизистой кишечника

Совокупность факторов
нормальной микрофлоры и
клеток врожденного
иммунитета слизистой
кишечника создает
микроокружение, богатое
TGFβ , который является
преобладающим
регуляторным цитокином.
Синтезируют TGFβ:
клетки эпителия,
CD11b+ макрофаги,
γδT кл, T regs.
TGFβ способствует дифференцировке
Tregs и созданию толерантности к
антигенам нормальной микрофлоры и
пищевым антигенам.

антител на IgA, усиливает трансцитоз IgA
(путем усиления экспрессии pIgR).
Стабилизирует параметры проницаемости
кишечного эпителия.

кишечного эпителия.

при развитии инфекции.
Универсальный медиатор акцептивного
иммунитета.

48. Разные дендритные клетки синтезируют разны цитокины в ответ на микробную стимуляцию

Миелоидные
Плазмацитоид
ные
CD11b
миелоид
ные ДК
Пейеровы
бляшки
Lamina propria
IL-10
Th2
iTregs
СD8+
лимфоид
ные ДК
Пейеровы
бляшки
IL-12
Th1
DN ДК
Пейеровы
бляшки
Подслизистый
слой
IL-12
Th1
CD103+ДК
Lamina propria
RA
iTregs

49. Особенности акцептивного иммунного ответа

Эпителий
Th1
Активация фагоцитов
Синтез IgA
Th2
Синтез слизи MUC2
Th9
Th17
Комменсалы
АПК
Наивная
CD4+ клетка
Treg
Активация эпителия,
синтез антимикробных
пептидов
Развитие толерантности к
антигенам нормальной
микрофлоры и пищевым
антигенам
Комменсалы постоянно взаимодействуют с ДК, ДК активируются и продуцируют
цитокины, создают микроокружение для CD4+клеток, происходит активация Th1,
Th2,Th 9, Th17 – иммунный ответ и элиминация патогенов

50. IgG –преобладающий изотип иммуноглобулинов системного иммунитета; IgA – доминирующий изотип иммуноглобулинов мукозального иммунитета

В организме ежедневно
Мукозальный
синтезируется 8 г
Системный
иммунитет
иммуноглобулинов, из них:
иммунитет
- 5 г IgA,
- 2,5 г IgG,
- 0,5 г IgM,
+ следовые количества IgD и IgE
Распределение В- лимфоцитов
человека по изотипам Ig в
системном иммунитете и в
слизистых оболочках
существенно различается
Более 3 г IgA ежедневно транспортируется во внешние секреты

51.

Связывание IgA с
рецептором на
базолатеральной
поверхности
эпителиальной
клетки
Эндоцитоз
Транспортировка к
апикальной
поверхности
эпителиальной клетки
Освобождение
секреторного IgA
на апикальной поверхности
эпителиальной клетки
Экспрессию pIgR усиливают: TNF-α, IFN-γ, IL-4,
TGF-β, гормоны, питательные в-ва
IgA может осуществлять транспорт патогенов,
проникших через эпителий, обратно в просвет
кишечника

52. Особенности строения секреторного IgA (sIgA)

Димер или полимер (тетрамер),
синтезируется потомками В2
лимфоцитов подслизистого
слоя.
s IgA резистентен к действию
микробных и кишечных
протеаз благодаря высокой
степени гликозилирования и
наличию секреторного
компонента.
Fc-фрагмент и секреторный
компонент (SC) высоко
гликозилированы и могут
взаимодействовать с разными
белками, антигенами.
H-цепь
L-цепь
J-цепь
секреторный
компонент

53. Роль IgA в формировании биопленки

IgA связывается с низкомолекулярным
компонентом муцина MG2.
IgA связывается с компонентами слизи с
помощью высоко гликозилированного
секреторного компонента через
углеводные остатки - показано in vivo и
in vitro для респираторного (Phalipon et
al., 2002) и кишечного эпителия (Boullier
et al., 2009).
Иммунное исключение для выведения
патогенов (Phalipon et al., 2002).

бактерий в пределах биопленки, не дает
им присоединяться к эпителию (Everett et
al., 2004) .

54. Агглютинация бактерий препятствует их адгезии (планктонный рост)

Все бактерии тонкой кишки покрыты IgA.
муцин
Эти антитела - полимерные s IgA, не повреждают
бактерии.

55. sIgA способствует транспорту бактерий через М-клетки

sIgA
прикрепляются к
М-клеткам,
но рецептор пока
не найден
(IgA R)

56. Роль IgA в симбиотических взаимоотношениях в кишечнике

Учет и контроль микроорганизмов,
определяет состав и количество
бактерий, заселяющих определенный
биотоп.

обитания: свободного в виде планктона и
фиксированного в виде биопленки.
Барьерная роль – препятствует
транслокации бактерий через эпителий
(у детей до 2 месяцев нет достаточного
количества IgA, и бактерии находятся в
лимфатических узлах; затем
вытесняются на поверхность эпителия)

57. Микробная специфичность Т клеточных рецепторов (TCR) Т-регуляторных клеток (Tregs) (Lathrop s. et al., Nature 2011)

Изучали репертуар специфичности
TCR Tregs из толстой кишки.
Более половины рецепторов
распознавали кишечное
содержимое или бактериальные
изоляты.
Считают, что это - iTregs.
Индукция происходит в результате
взаимодействия со своей
микробиотой (эти клетки
специфичны в отношении
антигенов микроорганизмов).
У безмикробных мышей отмечается
нормальное число Treg.
Считают, что это - nTregs, имеющие
тимусное происхождение.

58. Роль Т регуляторных лимфоцитов: тимусных и индуцибельных в поддержании толерантности к нормальной микрофлоре

Тимусные Т-регуляторные клетки создают
толерантность к антигенам нормальной
микрофлоры(Cebula et al., 2013
К каждому виду нормальной микробиоты
создается и постоянно поддерживается
особая форма специфического иммунного
ответа с образованием Tregs, Th2 и Th17.
Тимусные Т-регуляторные клетки
специфичны к чужеродным антигенам.
Рецепторы (TCR) тимусных Т
регуляторных лимфоцитов – специфичны
к антигенам микробиоты.
nTregs (тимусные) составляют
большинство Tregs кишечной ткани и их
репертуар зависит от состава
микробиоты.
iTregs поддерживают толерантность к АГ
нормальной микрофлоре и пищевым
антигенам(Josefowicz et al., 2012)
Блокада образования iTregs у мышей
вызывает:
Нарушение толерантности к антигенам
нормальной микробиоты и пищи.
Развитие аллергического воспаления в
гастроинтестинальном тракте и легких
(усиление продукции Th2 цитокинов,
повышение уровней IgЕ в сыворотке
крови).
Изменения состава нормобиоты: в
норме соотношение
Firmicutes/bacteroides=2,6 ;
У мышей с дефицитом iTregs, это
соотношение =1,5.

59. Роль иммунной системы в сохранении микробиоты и передаче потомству

Организм ребенка стерилен до
рождения (в норме)
Микробиота матери передается
при родах
После родов заселение ребёнка
микрофлорой продолжается
благодаря контакту со средой и
кормлению грудью.
Передача симбионтов через
молоко: 105-107 бактерий
ежедневно
Микробиома молока –
самостоятельный биоценоз
(Cabrera-Rubio et al., 2012)
Есть значительная разница между
микрофлорой детей, вскармливаемых
грудью, по сравнению с детьми на
искусственном вскармливании (Azad, et
al. 2013; Guaraldi & Salvatori 2012).
Полезные бактерии напрямую
доставляются с грудным молоком в
кишечник ребёнка, а олигосахариды из
грудного молока поддерживают рост этих
бактерий.
Разница в кишечной микрофлоре у
детей-искусственников может обосновать
риски для здоровья, связанные с
кормлением смесью.
Колики новорожденных могут быть
связаны с высоким уровнем
протобактерий в кишечнике ребёнка

60.

61. Молоко программирует создание кишечного микробиоценоза и развитие иммунной системы ребенка (Chirico et al., 2008)

Иммунные клетки матери:
Число клеток - до 1 млн в мл, с молоком поступает
8-80 млн. клеток ежедневно,
Макрофаги - 85%,
Лимфоциты 10%,
Нейтрофилы
Натуральные киллеры
T клетки и В клетки памяти
Плазматические клетки.
Иммуноглобулин IgA: до 1 г/л.
А также:
Цитокины, гормоны, ростовые факторы, ферменты,
муцины, пребиотики (олигосахариды, bifidus factor),

62.

Эффекторные механизмы
протективного
иммунитета
Эффекторные механизмы
акцептивного иммунитета
Фагоциты реализуют свой провоспалительный
потенциал (синтез провоспалительных цитокинов и
хемокинов)
Толерогенные дендритные клетки и макрофаги


и синтезируют IgM, IgG1, IgG3, впоследствииопсонизация микроорганизмов, их фагоцитоз;
активация системы комплемента (комплекс мембранной
атаки, разрушение патогенов)
Поляризация гуморального ответа:
В лимфоциты, превращаются в плазматические клетки
и синтезируют
– IgА, далее - трансцитоз IgА через эпителий,
образование секреторного иммуноглобулина класса А,
защита слизистых от патогенов.
Th2, Th9 – активация тучных клеток, эозинофилов
(защита от гельминтов)
Th2, Th9 – пролиферация бокаловидных клеток, синтез
слизи
Th17 – привлечение нейтрофилов
Th17 – пролиферация и дифференцировка эпителия,
освобождение нейтрофилами дефенсинов
Th 1(вирусы, внутриклеточные патогены)
iTregs
Основные цитокины - IL-1,6,12,TNFα, INFγ
Основные цитокины - IL-10, TGFβ
Агрессия, уничтожение, повреждение
Мирное сосуществование, сохранение
нормальной микрофлоры, симбиоз

63. Вопросы к занятию №9

64. ВОПРОСЫ

1. Дайте определение иммунологическим компартментам.
2. Какие виды компартментов иммунной системы вам известны?
3. Дайте определение понятию MALT.
4. Опишите строение и функционирование Пейеровой бляшки. Какую роль играют Мклетки?
5. Каковы этапы синтеза, особенности строения и основные функции секреторного
иммуноглобулина класса А?
6. Что такое мукозальный иммунитет?
7. Каковы механизмы создания иммунологической толерантности к нормальной
микрофлоре?
8. Какова роль трансформирующего ростового фактора (TGF β) в мукозальном
иммунитете?
9. Опишите основные механизмы, задействованные при защите слизистых оболочек от
патогенов.

65. Тестовые вопросы

Какой из перечисленных терминов
Хоминг лимфоцитов
осуществляется благодаря
взаимодействию:
не относится к MALT?
GALT
BALT
NALT
SALT
МАLT урогенитального тракта
Молекул CD 28 и молекул
семейства В7
Fas-Fas L
Высокоаффинных IL 2R с IL-2
Специфических адгезионных
молекул с аддресинами
Высокоаффинных Fcε R с IgE

66. Тестовые вопросы

Какие образования не входят в систему
GALT?
Пейеровы бляшки
Мезентериальные лимфатические
узлы
SALT
Солитарные лимфоузлы
Аппендикс
М-клетки не способны:
Напрямую контактировать с
антигенами в просвете кишки
К секреции слизи
К эндоцитозу
К трансцитозу
К экзоцитозу

67. Тестовые вопросы

К задачам акцептивного иммунитета не
относится:
Распознавание своего и чужого.
Элиминация комменсалов.
Создание и постоянное
поддержание иммунологической
толерантности к антигенам
нормальной микрофлоры.
Учет и контроль проживающих
микроорганизмов.
Сохранение и передача полезных
бактерий своему потомству.
К задачам иммунитета слизистых
оболочек не относится:
Распознавание и элиминация
патогенов.
Элиминация комменсалов.
Развитие воспаления.
Иммунорегуляция с целью
исключения разрушения собственных
тканей
Поддержание гомеостаза слизистых
оболочек.

68. Тестовые вопросы

Взаимодействие MAMPs (молекул
симбиотических бактерий) и PRR
(патогенраспознающих рецепторов) в
слизистых не приводит к продукции:
Слизи (синтез муцина) – среда
обитания для комменсалов
АБП (дефенсинов –антибиотических
пептидов)
sIgA
Провоспалительных медиаторов
Противовоспалительных цитокинов
К свойствам антибактериальных
пептидов не относятся:
Создание биохимического барьера в
пределах узкой зоны вдоль
эпителия.
Антибактериальные эффекты
Препятствие транслокации
бактерий в эпителий
Разрушение комменсалов в
биопленках
В низких дозах - стимуляция роста
бактерий (хемоаттрактантный
эффект).

69. Тестовые вопросы

Трансформирующий ростовый фактор
(TGFβ):
Способствует дифференцировке Tregs и
созданию толерантности к антигенам
нормальной микрофлоры и пищевым
антигенам.
Способствуют переключению синтеза
антител на IgA, усиливает трансцитоз
IgA (путем усиления экспрессии pIgR).
Стабилизирует параметры
проницаемости кишечного эпителия.
Подавляет экспрессию TLR на клетках
кишечного эпителия.
Ограничивает воспалительные реакции
при развитии инфекции.
Роль секреторного IgA в формировании
биопленки не включает:
Распределение бактерий на два типа
обитания: свободного в виде
планктона и фиксированного в виде
биопленки.
Связывание с компонентами слизи.
Иммунное исключение -выведение
токсинов и патогенов.
Иммунное включение – фиксация
бактерий в пределах биопленки.
Активация системы комплемента по
классическому пути и запуск
воспаления

70.

Тетрадь (альбом) Занятие № 9
Дата
Тема занятия:«Иммунитет слизистых оболочек»
1. Краткие ответы на развернутые вопросы (1 -10)
Дополнительные задания к занятию № 9:
2. Перечислите компартменты MALT, расшифруйте их названия
3. Нарисуйте схему строения Пейеровой бляшки
4. Нарисуйте схему строения секреторного иммуноглобулина А.
5. . Объясните, в чем заключается сложность задач, решаемых
MALT?

71. Домашнее задание к занятию № 10

Повторить основные свойства и особенности функционирования иммунной
системы слизистых оболочек.
Подготовиться к теме 10 занятия, посвященного изучению патологических
состояний при нарушениях иммунной защиты слизистых оболочек; примерам
клинических проявлений патологических состояний слизистых оболочек (в
том числе – в ротовой полости):
При инфекционных процессах.
При аллергии.
При аутоиммунных процессах.
По желанию – подготовка сообщений-презентаций «Иммунопатогенез
заболеваний человека, связанных с несостоятельностью защиты слизистых
оболочек».